骨植入物定制式設計與附帶條件審批的關聯(lián)??

郭曉磊，劉 斌，盧 忠

(國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心，北京 100081)

中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(廳字[2017]42號)》(以下簡稱兩辦意見)要求研究臨床急需與罕見病醫(yī)療器械附帶條件批準上市的路徑與方法，而科技部“十三五”規(guī)劃中又有多項定制化設計與硬組織病損精準醫(yī)療相關的國家重點研發(fā)計劃；同時產(chǎn)業(yè)界定制化設計的骨植入物產(chǎn)品申報與審評、審批也在集中出現(xiàn)，并已有1例先行先試的產(chǎn)品上市。

1 信息與分析

1.1 相關概念

1.1.1骨植入物定制式設計的概念 處在生物力學環(huán)境中的骨植入物均可涉及定制式設計，表現(xiàn)為針對某一個體病患，醫(yī)生處方對植入物結構提出相應設計需求，以實現(xiàn)醫(yī)生所期望的最佳臨床治療效果[1]。此“最佳效果”是相對于批量化生產(chǎn)的、參數(shù)定型的通用產(chǎn)品所能提供的臨床解決方案。與工程圖結構組成及幾何參數(shù)值確定的、設計定型的常規(guī)通用器械不同，臨床醫(yī)師針對個體病患提出結構或功能需求，經(jīng)特定的、規(guī)范化的醫(yī)工交互設計，用于個體化病理/病生理和生物力學狀態(tài)，或者個體化解剖形態(tài)匹配，預期顯著改善臨床治療效果。

考慮到人體運動系統(tǒng)的主應力區(qū)和植入物主功能區(qū)，狹義的定制式設計指相對少見的、不具有普適性的個性化功能定制，必然涉及處于主應力區(qū)的結構設計，且直接形成植入物的主要功能區(qū)；廣義的定制式設計是相對多見的、普適的個體化解剖形態(tài)匹配，是與缺損形態(tài)匹配的固定連接，僅部分邊緣結構經(jīng)定制式設計，而且其主要作用是將人體主應力區(qū)維持于結構設計通用的、參數(shù)定型的主功能區(qū)。

1.1.2附帶條件批準的概念 附帶條件批準上市，本質是圍繞風險/受益比的一類階段性風險決策，以控制剩余風險[2]。臨床顯著性上，產(chǎn)品上市后受益預期遠大于風險預期；統(tǒng)計學顯著性上，無論有效分析集與安全分析集中受益權重與風險權重如何分配，各數(shù)據(jù)集均支持顯著的優(yōu)效性假設成立的“可能性”。局限于臨床研究可行性(如遠期評價終點需要長期臨床研究)，上市前研究數(shù)據(jù)尚不能從統(tǒng)計學上檢驗優(yōu)效性。定制產(chǎn)品設計的不定型，從非隨機化、基線不均衡、混雜因素等多方面給臨床研究帶來協(xié)變量，研究結論帶有不確定性，就自然地使其需附帶特定的上市后研究要求。

附帶條件批準針對上市后剩余風險，并不針對定制式設計。定制式設計，視其造成的臨床研究不確定性程度，帶有不同的上市后研究條件。廣義定制設計骨植入物不一定適用附帶條件審批，當可接受的不確定性小到一定程度，則不需要“附帶條件”，上市前臨床確認必須達到相應統(tǒng)計學強度。

按照兩辦意見，當前附帶條件批準上市的政策，局限于與臨床急需疾病及罕見病相關的器械?；谌说乐髁x，這兩種情況下監(jiān)管部門可容忍上市前研究結論的較大不確定性。從現(xiàn)實的風險管理來看，即使不用于危急或罕見疾病，定制式設計造成的臨床研究基線不均衡與統(tǒng)計學不確定性，也需要考慮附帶條件。

1.2 附帶條件批準的前提

1.2.1“臨床急需”與“罕見情形”的判定 兩辦意見中，“臨床急需”不僅包括惡性腫瘤等嚴重危及生命的疾病，還包括治療過程中嚴重危及生命且尚無有效應對手段的“狀態(tài)”，如大范圍的骨及軟組織缺損。尚不“危及生命”的疾病或病情，即使預期能顯著改善臨床治療效果或臨床轉歸，也不包括在其中?！芭R床急需”不僅局限于病因學的“危急”病種，而罕見病的判定是按照病因，由國家衛(wèi)生健康委員會制定發(fā)布名單。“罕見病”不包括非罕見病治療過程中所出現(xiàn)的“罕見病情”，若其不危及生命，亦不屬于“臨床急需”[3]。人道主義治療用器械的附帶條件批準，大部分歸屬于“臨床急需”。定制式設計、附帶條件批準與臨床急需/罕見病的關系，見圖1。

1.2.2臨床前性能研究 臨床前性能研究源于設計開發(fā)驗證，而后者是設計開發(fā)確認的基礎。沒有驗證出的穩(wěn)定性，確認環(huán)節(jié)的試驗(包含臨床確認試驗、動物模型試驗、性能模擬試驗等)無法做出適當假設[4]。定制式設計中臨床需求的靈活性挑戰(zhàn)著設計驗證的穩(wěn)定性。相較于規(guī)格參數(shù)定型的通用產(chǎn)品，驗證過程增加了對定制設計規(guī)范的檢驗。這一檢驗包括醫(yī)工患交互環(huán)節(jié)、臨床醫(yī)師設計與使用培訓(醫(yī)師學習曲線觀察)、醫(yī)工定制設計能力考評、多醫(yī)師盲態(tài)交叉設計復驗等與定制相關的驗證。

從已上市的產(chǎn)品來看，定制式設計應明確產(chǎn)品構件所預期的幾何參數(shù)邊界，明確應力分布中可能的極端應力，尤其主應力區(qū)和主功能區(qū)。在相同應力環(huán)境下，與以往治療用產(chǎn)品進行動靜態(tài)力學對比測試。在結構的基礎上，應力“最差情況”產(chǎn)品的選擇，需運用精細化有限元分析[5]，材料屬性賦值、載荷大小、應力分布、約束及邊界條件等，以及網(wǎng)格劃分、簡化與收斂性分析，應符合軟組織參與下的、運動系統(tǒng)整體的、結構化的生物力學環(huán)境。

既已上市的定制式骨植入物的臨床前性能研究，主要關注主應力區(qū)和主功能區(qū)的力學風險分析，而兩區(qū)劃定基于醫(yī)工交互。幾何結構的劃定分型對應人體軟硬組織的自然解剖結構，形成產(chǎn)品結構分型和設計區(qū)域邊界。結構分型關聯(lián)適應證和適用病情的分層和亞組，而相應的性能研究結果，對后續(xù)臨床研究多重假設產(chǎn)生基礎性影響[6]。

*：值得重點研究探討的決策區(qū)圖1 定制式設計、附帶條件批準與臨床急需/罕見病的關系

1.2.3臨床前動物效能實驗 骨植入物安全性評價與動物效能實驗(功能實驗的一種，如生物力學實驗)相關聯(lián)，不僅與生物相容性的毒理學實驗相關，即便骨植入物-人體接觸界面的動物效能，也與應力環(huán)境緊密相連。經(jīng)設計定型標準化產(chǎn)品多年的臨床篩選，能用于內(nèi)固定與假體的原材料和加工工藝，以及終產(chǎn)品材料屬性，都有相應的標準。

按照循證醫(yī)學，依據(jù)動物效能實驗甚至模擬人體的功能性臺架實驗，可做出臨床評價決策[7]。因此，若人體實驗數(shù)據(jù)暫時帶有較大不確定性，附帶條件批準對臨床前動物效能實驗有很高期望。研究者應論證動物模型與臨床病理及病生理狀態(tài)的關聯(lián)，預先確定將實驗結果外推至臨床時的校正因素及各項校正因子賦值，須設置安慰劑對照與陽性對照，且應同時體現(xiàn)功效與安全的雙重優(yōu)效。

附帶條件批準接受了產(chǎn)品上市前臨床確認結論的不確定，故設計開發(fā)確認中臨床研究自然以“優(yōu)效性”作為最終假設，而早中期假設檢驗至少應支持優(yōu)效性假設的繼續(xù)。作為設計開發(fā)確認證據(jù)的前期，機理性與功能性對照試驗應能證明產(chǎn)品(試驗組)的設計與性能有充分的“可能性”，以改善以往治療用產(chǎn)品(對照組)無效的病理/病生理狀態(tài)。這種“可能性”應量化(包括計量與計數(shù)數(shù)據(jù)及組間比較的統(tǒng)計描述)，為后續(xù)臨床確認試驗建立合理檢驗假設提供基礎。

1.3附帶條件批準的上市前臨床評價 針對臨床急需，創(chuàng)新療法的臨床研究有時會進行富集設計、交叉設計或安慰劑激發(fā)設計等早期可行性試驗，但按照兩辦意見，附帶條件批準應預先設計早中期的階段性指標，我國藥物臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)也要求在小樣本可行性研究后進行正式的臨床試驗。這意味著單純依靠早期可行性研究結果就附帶條件批準上市不可行。對早期可行性試驗已完成的歷史病例，應繼續(xù)進行回顧性隊列研究，同時衡量新增病例后試驗組內(nèi)個體間變異度。“早中期”階段性指標意味著成組序貫設計等帶有期中分析特點的動態(tài)適應性設計，或可變多階段設計是更合適的試驗設計類型[8]。期中分析時若能判定整個試驗提前終止，不需附帶條件。

臨床試驗應預先設定多個期中分析及樣本量調(diào)整條件和方案，注意數(shù)據(jù)破盲的程序、程度及偏倚校正。一般預先設定數(shù)據(jù)監(jiān)察規(guī)程，而不能在申報注冊前隨意中止或終止臨床試驗，或進行事后分析或數(shù)據(jù)編輯。多階段設計應注意概率密度的變化[9]，研究各階段之間的相互關聯(lián)和相互作用，以及對假設檢驗把握度和研究偏倚的影響。

由于臨床變異度較大，常進行亞組的動態(tài)適應性設計，但必須預先設定各亞組的Ⅰ類錯誤消耗函數(shù)，以及把握度重估的節(jié)點、條件和程序，期中分析應注意多重檢驗問題[10]。定制式設計醫(yī)工交互結果的差異性造成了臨床研究的基線風險，應保守地進行協(xié)變量調(diào)整，明確各亞組研究效應值與基線風險的相關性。定制式設計可行性試驗中的病例所用產(chǎn)品，應與后續(xù)試驗病例所用產(chǎn)品具有一致的、穩(wěn)定的設計開發(fā)驗證結果。

臨床研究早中期評價指標多集中于植入器械的預期性能，而非病患長期生存或臨床轉歸，需要分層的期中分析決策。故臨床試驗的評價指標建議并行采用替代終點(如影像學終點)、階段性終點(配合多階段設計)與長期的直接觀察終點，明確臨床試驗中止及終止的條件，明確各期中分析節(jié)點判定評價指標效應“保持優(yōu)效趨勢”的置信區(qū)間。

危急病情病例隨機化入組較難保證或較難執(zhí)行，應接受非隨機的試驗設計，但應謹慎對待偏倚及相應的協(xié)變量校正，提高對上市后臨床研究的要求。在臨床前驗證的基礎上，若設計開發(fā)驗證結果確立優(yōu)效，臨床確認可設計為非隨機研究，可盲態(tài)隨機化地選擇歷史同期病例作為對照，但總體仍保持前瞻性的優(yōu)效試驗，充分保持試驗中評價、統(tǒng)計、報告的盲態(tài)。

附帶條件批準所接受的臨床確認試驗，上市前后的整體是優(yōu)效性的，只是暫時接受統(tǒng)計結果更大的不確定性，依據(jù)階段性證據(jù)和結論就使得有望解決臨床急需問題的醫(yī)療器械提速上市。罕見病不容易獲得足夠的臨床數(shù)據(jù)，雖然仍檢驗“優(yōu)效性”的假設，但容忍更大的安慰劑效應與變異度，相應地調(diào)整顯著性水平與把握度水平。

2 上市后附帶條件

基于階段性指標的假設檢驗結論，審評部門將需要公開明示的附帶條件列入注冊證備注。這些備注不同于上市后臨床研究方案，往往含附加要求，且不僅限于臨床研究。對于設計定性而不定型的定制式設計，上市后附帶條件涉及對已植入人體的植入物設計參數(shù)與力學驗證數(shù)據(jù)的累積匯總統(tǒng)計。其目的是進一步沉淀出可標準化批量生產(chǎn)的部分或組件，將風險不確定性逐步壓縮。在主應力區(qū)確定時，才能在足夠安全的限制范圍內(nèi)定制化設計解剖匹配的區(qū)域，最大限度保留患者骨量，充分利用殘存骨。

經(jīng)階段性臨床試驗，監(jiān)管部門與研究者共同對總體方案中上市后臨床研究進行修訂，形成上市后附帶條件的主體。上市后臨床研究必須與上市前臨床試驗作為統(tǒng)一整體進行預先設計，上市批準的決定取決于安全性與有效性的上市前確認，及其與上市后研究的銜接性。上市后臨床研究的內(nèi)容受到上市前臨床證據(jù)結論統(tǒng)計學強度的影響，應配合上市前臨床評價結論設定階段性的數(shù)據(jù)上報計劃、數(shù)據(jù)呈現(xiàn)方式及統(tǒng)計報告格式。

上市后附帶條件的部分內(nèi)容，可視為監(jiān)管部門參與上市前期中分析數(shù)據(jù)評價之后，對后續(xù)期中分析的評價重點，直至按照既定的整體研究方案，在預設顯著性水平上確立優(yōu)效性。同時，一些上市后臨床研究方案不能涵蓋的、需要著重強調(diào)或明示于公眾的內(nèi)容，也會列入注冊證備注，比如生產(chǎn)質量體系中對所有植入物不良事件的附加警戒、對醫(yī)院中設計開發(fā)環(huán)節(jié)的研制體系周期核查等[2]。

監(jiān)管部門上市后臨床研究意見，主要集中于對統(tǒng)計學質量、Ⅰ類及Ⅱ類錯誤概率的控制及對數(shù)據(jù)監(jiān)控和分析的要求，及時充分地判定假設檢驗的確立與否。在上市后研究既定的階段性期中分析中，累積的非優(yōu)效趨勢將觸發(fā)監(jiān)管部門的市場警示，以及對適用人群(樣本量)、使用機構(尤其對定制式產(chǎn)品)、適用范圍與型號規(guī)格的細分限制，直至撤銷產(chǎn)品注冊證，并對臨床研究外使用患者做出風險補償。這種狀況是客觀存在的，風險提示及干預措施會具體細分于產(chǎn)品植入后的不同病情分期及亞組病患。

3 討 論

定制式設計骨植入物設計階段的不確定性源于個體間的臨床變異性，該變異性不僅僅包括病情變異，還包括醫(yī)師間外科手術及康復細節(jié)的變異。從樣本量設定、療效評價指標到安全性風險評估，都須考慮控制這些變異度，在經(jīng)典的臨床試驗設計中都有相應的應對方法及統(tǒng)計技術，這給階段性審評與附帶條件批準建立了足夠的科學基礎[11]。

醫(yī)工交互過程所造成的個體內(nèi)變異需要提高研發(fā)體系質量，是臨床前性能研究等設計開發(fā)驗證內(nèi)容的主體，是提高臨床確認結論可信度的基礎[12]。明確定制化設計中醫(yī)工患交互過程的標準化操作規(guī)程(SOP)控制細節(jié)，針對不同植入物類型細化相應的設計要素，構建以關鍵參數(shù)表單為底層的分布式數(shù)據(jù)庫和網(wǎng)絡化的設計平臺，進行周期性的匯總統(tǒng)計，將前瞻性與回顧性設計數(shù)據(jù)檢驗進行迭代，這些都可能提高其相應的質量控制水平。

附帶條件批準是階段性決策，尤其當客觀上難以在較短的、可容忍的時限內(nèi)獲得充分臨床數(shù)據(jù)時?！拔＜薄钡牟》N或病情，使“可容忍的時限”變得更短；而當病情雖“不危急”但仍較罕見，難以收集數(shù)據(jù)時，或者該產(chǎn)品預期突破性地改善甚至治愈疾病，都應運用附帶條件批準。

從“臨床急需”的論證，直到上市后附帶條件的設立，條件式審批全過程對統(tǒng)計學質量的要求雖有靈活性，但并未降低整體研究的統(tǒng)計學要求，尤其應注意對惡性腫瘤等生命危急病患的時間序列數(shù)據(jù)的累積生存率分析、多次重復測量時個體內(nèi)變異性的處理[13]，預設期中分析方案、中期破盲規(guī)定和數(shù)據(jù)監(jiān)察方案。