GA及GA/HbA1c比值在診斷糖尿病腎病中的臨床價(jià)值??

盧亞男，孫志新，劉麗俊，葛曉春，劉曉燕，高 宇，韓桂艷，王旭澤

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北承德 067000)

目前糖尿病被認(rèn)為是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的慢性難治性疾病之一。最新中國(guó)2型糖尿病(T2DM)流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)成人糖尿病患病率為10.9%，男性為11.7%，女性為10.2%，且發(fā)病呈年輕化，40歲以下患病率高達(dá)5.9%。其中糖尿病腎病(DN)是T2DM最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，如不能及時(shí)診斷及治療，最終逐漸發(fā)展為終末期腎病(ESRD)，患者生活質(zhì)量將明顯下降，甚至發(fā)生死亡。糖化血紅蛋白(HbA1c)反映2～3個(gè)月血糖控制水平，但因HbA1c的測(cè)量可能受紅細(xì)胞壽命和血紅蛋白生命周期的影響，因此DN患者測(cè)量HbA1c可能不準(zhǔn)確。糖化清蛋白(GA)是血液中血清清蛋白和葡萄糖非酶促形成的糖基化產(chǎn)物，能夠反映測(cè)定前2～3周的血糖水平[1]。 GA檢測(cè)的是血清 GA占血清總清蛋白的百分比，避免了血清蛋白濃度對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響，同時(shí)GA不受紅細(xì)胞壽命的影響,這種蛋白質(zhì)糖化反應(yīng)與糖尿病血管病變的發(fā)生密切相關(guān)。國(guó)外有研究顯示，GA水平是T2DM發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并與冠心病的病變程度相關(guān)[2]。近幾年人們開(kāi)始關(guān)注GA與糖尿病合并微血管并發(fā)癥的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與HbA1c相比，GA與糖尿病微血管并發(fā)癥有更大的相關(guān)性[3-4]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GA/HbA1c比值與T2DM視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)[5-6]，但有關(guān)其是否與DN相關(guān)的研究較少，且意見(jiàn)不一致。國(guó)內(nèi)關(guān)于GA、HbA1c與DN關(guān)系的研究較少，尚缺乏GA/HbA1c比值與DN相關(guān)性的研究。本研究通過(guò)觀察GA、HbA1c、GA/HbA1c比值與DN的關(guān)系，進(jìn)一步為DN患者早期診斷及治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2017年1-10月住院T2DM患者220例，男108例，女112例，平均年齡(57.08±10.25)歲，平均病程(10.68±3.84)年。DN診斷根據(jù)美國(guó)腎臟基金會(huì)(NKF)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議指南標(biāo)準(zhǔn)：(1)大量蛋白尿；(2)糖尿病視網(wǎng)膜病變伴有微量清蛋白尿。具體分析為尿清蛋白肌酐比值(UACR)>300 mg/g作為DN組，共100例；UACR≤300 mg/g作為單純T2DM組，共120例。同時(shí)其他因素引起尿蛋白應(yīng)除外：包括自身免疫性疾病、腎病綜合征、泌尿系統(tǒng)占位、畸形、感染、急性腎衰竭、急性腎小球腎炎、惡性高血壓、嚴(yán)重的肝臟疾病、甲狀腺疾病、嚴(yán)重的血液病、腫瘤性疾病或懷孕等引起尿蛋白被排除。T2DM入選者均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。酮癥、急慢性感染及免疫系統(tǒng)病變被排除。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2方法 收集一般資料包括：年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血脂[總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)]、GA、HbA1c、GA/HbA1c比值，胱抑素C(Cystatin C，Cyc)、β2微球蛋白、UACR、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、尿酸、平均血糖(MBG)、視網(wǎng)膜病變。監(jiān)測(cè)住院第2天三餐前、三餐后、睡前血糖。MBG為1 d內(nèi)7次血糖檢測(cè)的平均值。

2 結(jié) 果

2.1兩組各臨床及生化指標(biāo)比較 兩組性別、年齡、DBP及血脂、尿酸水平及UACR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糖尿病病程、SBP、BMI、BUN、Cr、β2微球蛋白、Cyc、GA、GA/HbA1c值在DN組均高于單純T2DM組，MBG、HbA1c水平在DN組均低于單純T2DM組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組各臨床及生化指標(biāo)比較

續(xù)表1 兩組各臨床及生化指標(biāo)比較

2.2GA/HbA1c比值、GA與各變量間的相關(guān)性 GA與MBG、HbA1c、GA/HbA1c比值、UACR均呈正相關(guān)(r=0.641，P=0.000；r=0.728，P=0.000；r=0.634，P=0.000；r=0.189，P=0.049)。GA/HbA1c比值與MBG、Cyc、UACR均呈正相關(guān)(r=0.184，P=0.030；r=0.204，P=0.034；r=0.242，P=0.011)，而GA/HbA1c與HbA1c無(wú)明顯相關(guān)性(r=0.410，P=0.672)。

2.3Logistic回歸分析 以T2DM患者有無(wú)腎病為應(yīng)變量，將年齡、性別、BMI、糖尿病病程、SBP、DBP、TC、TG、HDL、LDL、MBG、GA、HbA1c、GA/HbA1c比值、視網(wǎng)膜病變作為自變量。經(jīng)Logistic回歸分析，糖尿病病程、SBP、MBG、GA、GA/HbA1c比值、視網(wǎng)膜病變與DN相關(guān)，年齡、性別、BMI、DBP、TC、TG、HDL、LDL、HbA1c與DN不相關(guān)，見(jiàn)表2。

表2 DN影響因素的Logistic回歸分析

表3 GA、GA/HbA1c比值、HbA1c診斷DN的診斷效能

2.4ROC曲線 分別計(jì)算GA、GA/HbA1c比值和HbA1c預(yù)測(cè)DN的ROC曲線下面積(AUC)，ROC曲線見(jiàn)圖1。GA對(duì)T2DM患者DN診斷臨界值、靈敏度、特異度分別為16.80%、86.4%、42.0%，HbA1c對(duì)T2DM患者DN診斷臨界值、靈敏度、特異度分別為9.5%、45.7%、64.2%，GA/HbA1c比值對(duì)T2DM患者DN診斷臨界值、靈敏度、特異度分別為2.29、72.3%、76.2%，見(jiàn)表3。

圖1 GA、GA/HbA1c比值和HbA1c預(yù)測(cè)DN的ROC曲線

3 討 論

目前的血糖監(jiān)測(cè)指南建議應(yīng)用血糖自我監(jiān)測(cè)(SMBG)及HbA1c測(cè)定來(lái)準(zhǔn)確評(píng)估血糖狀態(tài)，預(yù)防糖尿病并發(fā)癥。雖然HbA1c一直被認(rèn)為是評(píng)價(jià)血糖水平的金標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于貧血或血紅蛋白病患者，紅細(xì)胞及血紅蛋白測(cè)定受影響，從而影響HbA1c的檢測(cè)。NORIMATSU等[7]一項(xiàng)在DN透析患者中比較HbA1c與GA對(duì)血糖控制評(píng)估準(zhǔn)確性的研究顯示，GA與尿蛋白定量、血紅蛋白、血清清蛋白無(wú)明顯相關(guān)性，提示在DN中GA對(duì)血糖控制評(píng)估可能更準(zhǔn)確。本研究通過(guò)分析血糖監(jiān)測(cè)指標(biāo)與DN發(fā)生的關(guān)系，證實(shí)HbA1c水平在DN組較單純T2DM組低，GA水平在DN組較單純T2DM組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HbA1c與GA水平呈正相關(guān)，這與以往研究結(jié)果一致[8-9]。

國(guó)外一項(xiàng)糖尿病控制和并發(fā)癥的試驗(yàn)(DCCT)在大規(guī)模病例隊(duì)列研究中納入1 441例受試者，隨訪6.5年，結(jié)果表明MBG與HbA1c和GA水平密切相關(guān)[10]。本研究也觀察到MBG與GA及GA/HbA1c比值相關(guān)，與以往研究一致。研究證實(shí)GA在反映血糖波動(dòng)、餐后血糖水平上比HbA1c更敏感[11-12]。DCCT研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，HbA1c和GA都與糖尿病視網(wǎng)膜病變、腎病密切相關(guān)[10]。但只有HbA1c與心血管并發(fā)癥有關(guān)，兩種評(píng)估血糖方法互補(bǔ)。但另外一項(xiàng)關(guān)于GA和HbA1c水平與冠狀動(dòng)脈疾病的相關(guān)性的研究卻發(fā)現(xiàn)，在評(píng)估冠狀動(dòng)脈疾病方面GA可能優(yōu)于HbA1c[2]。本研究未發(fā)現(xiàn)HbA1c與DN相關(guān)。雖然該研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與DN的發(fā)生無(wú)相關(guān)性，但DCCT病例隊(duì)列研究及國(guó)內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與心血管疾病及動(dòng)脈硬化相關(guān)[10,13]。因此，HbA1c對(duì)于評(píng)估糖尿病患者血糖控制水平仍至關(guān)重要。

SELVIN等[14]發(fā)現(xiàn)，無(wú)論1型糖尿病還是T2DM患者，GA均與DN相關(guān)。YOON等[15]關(guān)于血糖評(píng)估指數(shù)與糖尿病微血管并發(fā)癥的研究發(fā)現(xiàn)，GA水平與DN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系較HbA1c更緊密相關(guān)。本研究觀察到UACR與GA呈正相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)Logistic回歸分析顯示，GA與DN相關(guān)，說(shuō)明GA與糖尿病微血管并發(fā)癥相關(guān)[4]。

國(guó)外關(guān)于GA/HbA1c比值與T2DM相關(guān)性的研究較多，但GA/HbA1c比值與T2DM腎病的相關(guān)研究國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均較少。有研究報(bào)道，GA/HbA1c比值與餐后血糖水平和胰島素分泌功能密切相關(guān)[16]。日本學(xué)者SAISHO等[17]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者胰島細(xì)胞水平低下與持續(xù)較高的GA/HbA1c比值有關(guān)。另外有研究發(fā)現(xiàn)，老年T2DM患者GA/HbA1c比值能很好地反映血糖波動(dòng)水平，且血糖水平的波動(dòng)與老年T2DM患者的認(rèn)知障礙密切相關(guān)[18]。JUNG等[19]關(guān)于T2DM非酒精性脂肪肝的研究發(fā)現(xiàn)，GA/HbA1c比值與T2DM發(fā)生非酒精性脂肪肝密切相關(guān)。本研究觀察到UACR與GA/HbA1c比值呈正相關(guān)。進(jìn)一步通過(guò)Logistic回歸分析顯示，GA/HbA1c比值與DN相關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，GA/HbA1c比值、GA及HbA1c診斷DN的AUC分別為0.745、0.660、0.526，依次縮小，表明T2DM患者GA/HbA1c比值和GA預(yù)測(cè)DN的發(fā)生更可靠，與以往研究結(jié)果一致[20]。

綜上所述，在T2DM患者中，GA和T2DM患者發(fā)生DN相關(guān)；同時(shí)，在預(yù)測(cè)DN發(fā)生方面，GA與GA/HbA1c比值比HbA1c更可靠。但是該研究有一定局限性，研究的樣本量較小，且沒(méi)有長(zhǎng)時(shí)間隨訪，GA和GA/HbA1c比值是否為預(yù)測(cè)DN的最合適指標(biāo)需要進(jìn)一步的大規(guī)模前瞻性研究。