S100β蛋白對(duì)不同類型眩暈的診斷價(jià)值

劉艷青 李俊鳳 邊麗麗

眩暈是神經(jīng)科門診最常見(jiàn)的癥狀，雖然眩暈的病因多種多樣，但急性眩暈和眩暈合并神經(jīng)功能缺失可能是后循環(huán)腦卒中唯一的臨床癥狀[1]，因此臨床上采用各種各樣手段確診血管源性眩暈。90%以上的亞急性和慢性眩暈可以通過(guò)臨床檢查區(qū)分中樞性和外周性，眼球運(yùn)動(dòng)檢查對(duì)48h內(nèi)卒中相關(guān)性眩暈有較高的特異度和敏感度，但專業(yè)的神經(jīng)眼科學(xué)檢查為該技術(shù)的普及帶來(lái)較大難度[2]。而目前臨床最常用的CT掃描對(duì)后循環(huán)梗死(posterior fossa ischemia，PFI)敏感度較低，通常需要聯(lián)合基底動(dòng)脈血管造影、彩色多普勒或(magnetic resonance imaging,MRI)[3]，因此如果有一種血清標(biāo)志物能早期區(qū)分血管源性眩暈將極大方便臨床診斷和治療。目前的血清標(biāo)志物主要用于前循環(huán)缺血或出血，S100β蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotemase-9,MMP-9)、可溶性血管細(xì)胞間黏附分子-1(soluble vascular cellular adhesion molecule, sVCAM-1)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)是目前研究最多的腦卒中標(biāo)志物，S100β、sVCAM-1和GFAP與急性腦卒中關(guān)系密切[4]，而MMP-9則與腦損傷體積、神經(jīng)功能狀態(tài)相關(guān)，MMP-9同時(shí)還是血腦屏障損傷的標(biāo)志物[5]。但目前尚未有研究比較不同標(biāo)志物對(duì)后循環(huán)缺血性的診斷效能。Purrucker等[6]首次證實(shí)S100β對(duì)后循環(huán)梗死和非血管源性眩暈的診斷價(jià)值，但該研究包括缺血性和出血性卒中，同時(shí)眩暈的比例不一致導(dǎo)致組間可比性降低。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)各種標(biāo)志物對(duì)不同類型眩暈的診斷價(jià)值，本研究入組部分患者進(jìn)行對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

資料與方法

表1 兩組人口學(xué)及病情資料組間比較

1.一般資料 選擇2013年6月至2016年12月，在我院就診的患者，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～70歲，性別不限；②后循環(huán)梗死患者需神經(jīng)影像學(xué)檢查(CT和/或MRI)確診，同時(shí)合并眩暈癥狀；非血管源性眩暈患者需臨床確診良性陣發(fā)性位置性眩暈或前庭神經(jīng)炎[7]；③發(fā)病時(shí)間<48h；④患者及家屬了解研究?jī)?nèi)容并自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并顱腦腫瘤、TIA、腦出血、腦炎等疾病；②既往存在癲癇、多發(fā)性硬化、紅斑狼瘡等疾??；③合并貧血、凝血功能障礙、肝腎功能不全等情況；④妊娠或哺乳期婦女。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者48例，其中后循環(huán)梗死患者29例，非血管性眩暈19例。再選擇年齡、性別、心血管事件因素(高血壓、糖尿病、高血脂)等相匹配的體檢人群20例作為對(duì)照組，三組年齡、性別、合并疾病組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但后循環(huán)梗死組吸煙比例超過(guò)其余兩組(P>0.05，表1)。

2.檢測(cè)指標(biāo) 所有受試者入院后采肘靜脈血4mL，EDTA抗凝管抗凝處理后立即放置于6℃冰箱，分析前以3 000r/min進(jìn)行離心,15min，分離血清后保存于-80℃。S100β采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析(ECLIA)法(瑞士羅氏公司ELECSYS 1010) ，sVCAM-1、GFAP采用ELISA(維也納Bender Medsystems GmbH)和 MMP-9(德國(guó)Biovendor)，由我院實(shí)驗(yàn)室一名高年資實(shí)驗(yàn)員獨(dú)立完成。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料使用"Kolmogorov-Smirnov"作正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25,P75)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，組間兩兩比較采用Mann Whithey U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用MedCalc統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件繪制ROC曲線。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般情況 后循環(huán)梗死和非血管性眩暈組患者經(jīng)溶栓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降壓等治療后基本好轉(zhuǎn)或痊愈，無(wú)1例死亡、過(guò)敏性休克或合并腦出血，非血管性眩暈組有2例患者眩暈癥狀持續(xù)超過(guò)1周，其余均在48h內(nèi)消失。

2.不同標(biāo)志物比較 S100β不同組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其中后循環(huán)梗死組高

表2 不同標(biāo)志物組間比較[M(QR),μg/L]

于非血管性眩暈和對(duì)照組(Z=4.038、5.582，P=0.014、0.008)，MMP-9和sVCAM-1組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，GFAP僅9例患者超過(guò)檢測(cè)下限，因此未進(jìn)行組間比較，見(jiàn)表2。

3.不同標(biāo)志物診斷效能 S100β、MMP-9和sVCAM-1的診斷ROC曲線下面積(AUC)分別為0.720、0.570、0.518(Z=4.806、1.046、2.523，P=0.023、0.414、0.609)，敏感度為84.21%、66.73%、53.84%，特異性為57.50%、47.74%、30.58%，S100β診斷折點(diǎn)為0.049μg/L，見(jiàn)圖1。

圖1 不同指標(biāo)診斷效能ROC曲線

討 論

本研究結(jié)果認(rèn)為S100β蛋白可以作為區(qū)分后循環(huán)梗死和非血管源性眩暈的診斷標(biāo)志物，而MMP-9、sVCAM-1和GFAP難以達(dá)到上述目的。詳細(xì)臨床檢查是區(qū)分非血管性眩暈(主要是前庭性眩暈)和血管源性眩暈最有效的辦法，如床邊的眼球運(yùn)動(dòng)檢查(水平頭部脈沖試驗(yàn))、眼球震顫、甩頭試驗(yàn)等對(duì)急性前庭綜合征的診斷敏感度、特異度分別為98%和85%[8]。在一些小型研究中定量視頻眼震電圖對(duì)腦卒中和外周性眩暈的診斷準(zhǔn)確率達(dá)到100%[9]，但上述方法都需要操作者進(jìn)行特殊訓(xùn)練，同時(shí)要經(jīng)過(guò)反復(fù)練習(xí)才能實(shí)現(xiàn)。另一方面，作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)之一的MRI如果在急性后循環(huán)梗死發(fā)病后48h未能復(fù)查，假陰性率達(dá)到23%[10]，因此急性期臨床診斷非常需要一種新的輔助手段。

早期大量研究致力于尋找腦卒中的血清標(biāo)志物，對(duì)病灶范圍、腦卒中病因和預(yù)后進(jìn)行判斷，其中GFAP是目前最優(yōu)的蛛網(wǎng)膜下腔出血標(biāo)志物[11]。各種標(biāo)志物單獨(dú)或聯(lián)合對(duì)急性缺血性腦卒中的診斷特異度在67%～97%之間，但對(duì)腦卒中病因、嚴(yán)重程度和并發(fā)癥情況有較高的假陽(yáng)性或假陰性，因此目前尚無(wú)任何一種標(biāo)志物能夠應(yīng)用于臨床實(shí)踐[12]。同時(shí)，因?yàn)樽祷讋?dòng)脈供血部分偏小，而且梗死和出血灶通常小于前循環(huán)，極少有研究涉及血清標(biāo)志物對(duì)后循環(huán)腦卒中的診斷價(jià)值評(píng)估。最新的研究認(rèn)為S100β無(wú)法區(qū)分腦卒中和非腦卒中患者，因?yàn)橹袠猩窠?jīng)功能紊亂、腦腫瘤、癲癇也可以引起S100β升高[13]，也有研究發(fā)現(xiàn)S100β對(duì)癥狀出現(xiàn)后12～48h時(shí)間窗內(nèi)缺血性和出血性腦卒中的診斷敏感度只有55%，但也有學(xué)者認(rèn)為如果巨大的差異可能是由于S100β檢測(cè)方法的差異造成的[14]。本研究中S100β蛋白對(duì)后循環(huán)梗死有較高的診斷特異度，而且高于Purrucker的研究，可能與本研究入選患者均有眩暈癥狀而增加了S100β的血清濃度，但敏感度偏低，后期可以考察聯(lián)合診斷提高敏感度的可行性。

與其他前循環(huán)腦卒中研究不同，本研究中MMP-9無(wú)明顯上升，甚至低于國(guó)內(nèi)外同類研究的報(bào)道，可能是由于本研究未納入腦出血病例；血清sVCAM-1水平的絕對(duì)值和平均范圍則與相關(guān)報(bào)道基本一致，而且不同組間比，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)閟VCAM-1在腦卒中患者中通常偏低[14]。GFAP主要是腦出血常用的標(biāo)志物，發(fā)病早期即可檢測(cè)出升高，而且其對(duì)腦出血病灶范圍有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值[15]，但本研究中均為缺血病例而且病灶總體偏小，導(dǎo)致大部分患者無(wú)法檢測(cè)。本研究結(jié)果也進(jìn)一步表明不同標(biāo)志物對(duì)前后循環(huán)缺血的診斷價(jià)值存在差異，臨床上不能套用前循環(huán)梗死的指標(biāo)和經(jīng)驗(yàn)。本研究不足之處也十分明顯，①作為探索性研究，單中心設(shè)計(jì)同時(shí)樣本量偏少，結(jié)果代表性較差；②后循環(huán)梗死通常出現(xiàn)眩暈合并神經(jīng)功能缺失，筆者參考既往的報(bào)告，本次重點(diǎn)考察S100β對(duì)眩暈的診斷價(jià)值，但不同程度神經(jīng)功能缺失對(duì)S100β目前尚不明確；③由于后循環(huán)梗死癥狀通常較輕，患者處理積極性偏低，導(dǎo)致50%患者入院時(shí)間超過(guò)24h，無(wú)法評(píng)價(jià)超急性期S100β對(duì)眩暈類型的診斷價(jià)值。

綜上所述，S100β對(duì)區(qū)分后循環(huán)梗死和非血管源性眩暈有較高的臨床意義，但確切的診斷價(jià)值需要更多研究支持。