溫陽(yáng)復(fù)元方治療缺血性腦卒中恢復(fù)期患者的臨床療效及其機(jī)制

胡躍強(qiáng) 唐 農(nóng) 何乾超 張永全 譚凱文 梁 妮 毛丹鳳

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病科，廣西 南寧 530023)

缺血性腦卒中因其高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率，給人的身心健康及生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重的影響〔1〕。多年來(lái)，許多中醫(yī)藥專(zhuān)家不斷探討用中醫(yī)藥治療本病，但迄今為止，其療效各異〔2〕。本課題組在汲取“火神派”扶陽(yáng)法治療腦卒中精髓的同時(shí)，結(jié)合歷代醫(yī)家論述及多年臨床經(jīng)驗(yàn)，以“陽(yáng)虛為本、絡(luò)病為標(biāo)”為理論指導(dǎo)實(shí)踐，創(chuàng)立溫陽(yáng)益氣、化痰通絡(luò)法(簡(jiǎn)稱(chēng)溫陽(yáng)復(fù)元法)治療缺血性腦卒中，取得了較好的臨床療效〔3〕。本研究進(jìn)一步觀察溫陽(yáng)復(fù)元方治療缺血性腦卒中恢復(fù)期患者的臨床綜合療效及其機(jī)制。

1 資料及方法

1.1一般資料 選取2015年1月至2016年12月就診于廣西3家醫(yī)院(廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院及南寧市中醫(yī)醫(yī)院)門(mén)診或住院部符合缺血性腦卒中恢復(fù)期診斷標(biāo)準(zhǔn)的230例患者作為研究對(duì)象，采用多中心、隨機(jī)對(duì)照的原則分為治療組(西醫(yī)常規(guī)治療+溫陽(yáng)復(fù)元方)和對(duì)照組(西醫(yī)常規(guī)治療+補(bǔ)陽(yáng)還五湯)，每組115例。治療組中脫落病例4例、剔除病例2例，最終共納入109例，其中：男68例，女41例，平均年齡(62.33±6.23)歲，平均病程(24.30±4.35)d，病情程度：輕型39例、中型60例、重型10例。對(duì)照組中脫落病例5例、剔除病例4例，最終共納入106例，其中：男67例，女39例，平均年齡(61.78±5.86)歲，平均病程(23.85±4.12)d，病情程度：輕型37例，中型58例，重型11例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對(duì)象對(duì)本研究知情，并簽署了知情同意書(shū)。

1.2診斷及病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組修訂的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》〔4〕；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照囯家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司出版的《22個(gè)專(zhuān)業(yè)95個(gè)病種中醫(yī)診療方案》〔5〕；病情分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用《中藥新藥治療中風(fēng)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》〔6〕中的病類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)?？偡指黜?xiàng)相加：0～10分為輕型、11～20分為中型、21分及以上為重型。

1.3納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中中經(jīng)絡(luò)患者；7分≤美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分≤22分；年齡45～70歲；病程15～30 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：病程超過(guò)30 d；進(jìn)展性腦卒中、腔隙性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死后出血患者；風(fēng)心病、冠心病等心臟病合并房顫誘發(fā)腦栓塞患者；有腦卒中病史且遺留后遺癥者；合并嚴(yán)重的肝腎、造血系統(tǒng)及代謝系統(tǒng)疾病者；精神障礙或嚴(yán)重癡呆者。

1.4剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn) 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或未按試驗(yàn)方案規(guī)定用藥的患者、發(fā)生嚴(yán)重不良事件者、出現(xiàn)并發(fā)癥不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)者、自行退出或未完成整個(gè)療程而影響療效或安全性評(píng)價(jià)者及出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)者，均應(yīng)視為脫落。

1.5西醫(yī)常規(guī)治療 兩組均常規(guī)給予阿司匹林腸溶片(拜耳公司提供，批號(hào)J20150678)，1次/d，100 mg/次；并根據(jù)病情酌情給予降纖、降脂、抗凝、擴(kuò)容、脫水降顱內(nèi)壓、控制血壓及血糖等對(duì)癥治療。

1.6分組治療 治療組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用溫陽(yáng)復(fù)元方(白附片30 g、桂枝尖15 g、黃芪30 g、黨參30 g、石菖蒲20 g、淫羊藿15 g、田三七15 g)，對(duì)照組在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)陽(yáng)還五湯(黃芪60 g、桃仁15 g、紅花10 g、地龍15 g、赤芍15 g、當(dāng)歸15 g、川芎15 g)。所用中藥均由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一購(gòu)買(mǎi)，經(jīng)專(zhuān)家鑒定符合2010年版《中國(guó)藥典》的相關(guān)規(guī)定，并按以下步驟進(jìn)行一致性處理：將全部藥物混合均勻后，冷水浸泡30 min(白附片單獨(dú)浸泡1 h)，多功能提取罐煎煮2次(第一次一同煎煮1.5 h，第二次一同煎煮1 h，其中白附片先煎煮1 h后,再混入其他藥材共同煎煮)，將2次煎煮后濾液合并在一起，置于陰涼處密封保存。每次服用中藥湯液100 ml，分別于每天的早、中、晚飯后溫服，4 w為1個(gè)療程，療程結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)定。

1.7血清S-100B、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及血漿神經(jīng)肽(NP)Y表達(dá)水平的檢測(cè) 分別于治療前、治療后的第二天清晨，抽取患者5 ml空腹靜脈血，置于肝素抗凝的試管中并混勻，離心后留取所需的血清或血漿，置于-20℃冰箱待測(cè)。分別采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中S-100B蛋白表達(dá)水平(試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，批號(hào)ml027617)、膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血清hs-CRP表達(dá)水平(試劑盒購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司，批號(hào)SW170)、放射免疫分析法測(cè)定血漿NPY表達(dá)水平(試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所，批號(hào)R027)，均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.8臨床綜合療效的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)》(1995年中華醫(yī)學(xué)會(huì)召開(kāi)的第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議)、根據(jù)量表NIHSS評(píng)分后，依據(jù)積分改善情況，按照公式：(治療前積分評(píng)分-治療后積分評(píng)分)/治療前積分評(píng)分×100% 進(jìn)行計(jì)算，結(jié)合病殘程度進(jìn)行綜合療效的評(píng)定：基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少91%～100%，病殘程度為0級(jí)；顯效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)；有效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少≤17%或增加。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床綜合療效 治療4 w后，治療組臨床總有效率(90.8%，基本痊愈30例，顯效28例，有效41例，無(wú)效10例)明顯高于對(duì)照組(76.4%，基本痊愈25例，顯效20例，有效36例，無(wú)效25例，P<0.05)。

2.2兩組治療前后血清S-100B、hs-CRP和血漿NPY表達(dá)水平的比較 治療前，兩組血清S-100B、hs-CRP和血漿NPY表達(dá)水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組此3個(gè)指標(biāo)均有明顯下降(P<0.05或P<0.01)，且治療組下降程度大于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清S-100B、hs-CRP和血漿NPY表達(dá)水平的比較

與治療前比較：1)P<0.05,2)P<0.01；與對(duì)照組比較：3)P<0.05

3 討 論

關(guān)于腦卒中的治療，后世醫(yī)家常以前人之說(shuō)為基石，依臨床之辨證、隨機(jī)立法，或清熱化痰、通腑泄?jié)?，或平肝熄風(fēng)、活血通絡(luò)或滋陰潛陽(yáng)、益氣養(yǎng)血等〔7〕。補(bǔ)陽(yáng)還五湯為清代名醫(yī)王清任所創(chuàng)，是臨床上治療缺血性腦卒中恢復(fù)期患者的經(jīng)典方，其中：“補(bǔ)陽(yáng)”，意為補(bǔ)充人體的陽(yáng)氣；“還五”意為健運(yùn)中央之脾土，以暢通氣機(jī)，多年來(lái)，該方用于缺血性腦卒中恢復(fù)期患者的治療，具有一定的臨床療效。受《內(nèi)經(jīng)》重陽(yáng)思想和“火神派”思想的影響，并依據(jù)多年以來(lái)對(duì)缺血性腦卒中的認(rèn)識(shí)，本課題組認(rèn)為元陽(yáng)虧虛為本病的病機(jī)根本，元陽(yáng)虧虛，則陽(yáng)氣不足，陽(yáng)氣不足，水谷精液無(wú)以化生，則易化痰化瘀，痰瘀的化生又可進(jìn)一步遏制陽(yáng)氣的化生，最終痰瘀阻絡(luò)、痰蒙清竅而致腦卒中。在腦卒中病急性期應(yīng)以標(biāo)實(shí)為主，而恢復(fù)期則本虛之象愈加凸顯，因此胡躍強(qiáng)等〔3〕以“陽(yáng)虛為本”、“絡(luò)病為標(biāo)”作為本病的核心病機(jī)，認(rèn)為腦卒中的治療應(yīng)堅(jiān)持勿忘培補(bǔ)元陽(yáng)這一關(guān)鍵點(diǎn)，同時(shí)兼顧化痰通絡(luò)、活血化瘀之法以促進(jìn)陽(yáng)氣的化生運(yùn)行，創(chuàng)立了溫陽(yáng)益氣、化痰通絡(luò)法。莫雪妮等〔8〕研究顯示：扶陽(yáng)能夠改善神經(jīng)功能缺損，可下調(diào)血清中hs-CRP含量水平，同時(shí)可改善動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度。

血清S-100B是S-100蛋白超家族成員之一，主要存在于腦組織內(nèi)，其正常表達(dá)時(shí)，可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的分化、生長(zhǎng)及修復(fù)；當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，S-100B被釋放至血液中呈高表達(dá)，高表達(dá)的S-100B可促使神經(jīng)功能退化，嚴(yán)重時(shí)可致神經(jīng)細(xì)胞死亡〔9,10〕；血清S-100B含量水平可反映腦損傷的程度，并可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)的檢測(cè)指標(biāo)〔11〕。血漿NPY是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種活性物質(zhì)，具有強(qiáng)烈的收縮血管活性的作用〔12〕，其能使受損的腦組織缺血、缺氧及腦水腫進(jìn)一步加重，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)〔13〕，也可作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損時(shí)的檢測(cè)指標(biāo)。血清hs-CRP作為全身性炎癥反應(yīng)的敏感性常用標(biāo)志物，其參與血管內(nèi)膜損傷修復(fù)及溶栓后出血等病理過(guò)程，控制hs-CRP的含量，可預(yù)防腦梗死的發(fā)生，或減輕發(fā)病后腦組織的損傷程度〔14〕，也可作為缺血性腦卒中的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)〔15,16〕。本研究結(jié)果表明，溫陽(yáng)復(fù)元方配合西醫(yī)常規(guī)療法治療缺血性腦卒中恢復(fù)期患者療效優(yōu)于傳統(tǒng)的補(bǔ)陽(yáng)還五湯。溫陽(yáng)復(fù)元方中的白附片剛中帶柔、可上可下、可內(nèi)可外，黃芪補(bǔ)氣健脾，黨參補(bǔ)脾肺氣，白附片得黃芪、黨參，可引腎陽(yáng)以溫脾土，而脾土又可下煦腎中之陽(yáng)，則先后天之生化皆有源，三者共為君藥；桂枝尖能夠調(diào)達(dá)太陽(yáng)、陽(yáng)明兩經(jīng)之開(kāi)合，扶助內(nèi)外交通，淫羊藿祛風(fēng)除濕、補(bǔ)腎壯陽(yáng)，二者出入有序，宣通內(nèi)外，使陰陽(yáng)調(diào)和，共為臣藥；其中桂枝尖主上，白附片主下，白附片得桂枝兩者互通互用，宣降氣機(jī)，祛除有形之邪氣；而白附片與淫羊藿相伍可引脾土之性入腎竅，水火相濟(jì)，脾腎相交；同時(shí)佐以石菖蒲以開(kāi)竅醒神、化濕和胃、安神定志，三七活血化瘀止血；合而用之，共達(dá)溫陽(yáng)益氣、化痰通絡(luò)之功效。