扶正安中湯聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌30例

★ 肖康 李崇慧 張靜

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 合肥 230012；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 合肥 230031)

全世界41%的胃癌患者在中國(guó)[1]，胃癌在我國(guó)腫瘤死因中位于第三位。多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已經(jīng)處于III期或IV期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)，即使行根治性手術(shù)切除，術(shù)后容易出現(xiàn)局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。患者經(jīng)奧沙利鉑、順鉑、氟尿嘧啶、表柔比星、紫杉醇、替吉奧、卡培他濱、雷替曲塞等一線、二線化療后，化療藥物導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如消化道反應(yīng)、腎毒性、神經(jīng)毒性、耳毒性、心臟毒性、血液學(xué)毒性等嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量且耐受性差[2]，所以對(duì)晚期胃癌患者，應(yīng)選擇有效、毒副作用少的藥物。阿帕替尼是我國(guó)自主研發(fā)的新型靶向藥物，用于二線或以上治療失敗的晚期胃癌[3]。

中醫(yī)藥治療腫瘤有一定的療效。國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世[4]指出，手術(shù)、放療、化療以及腫瘤毒邪本身等因素均可導(dǎo)致人體氣陰兩傷，脾胃受損，致使中州不和，心神受擾，而呈現(xiàn)出正衰或邪盛之勢(shì)，其創(chuàng)立的扶正安中湯用于臨床，在我院腫瘤患者的治療中得到廣泛應(yīng)用，獲效頗豐。現(xiàn)將筆者應(yīng)用扶正安中湯聯(lián)合阿帕替尼治療晚期胃癌的觀察情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 60例觀察對(duì)象均為2015年1月—2018年1月我院收治的經(jīng)病理學(xué)診斷為胃癌的患者，有可評(píng)估的目標(biāo)病灶，經(jīng)一線或二線化療后，病情進(jìn)展或不能耐受化療副作用。按就診順序的先后，編為1～60，從隨機(jī)數(shù)字表第35行第1列由左向右依次選取，累計(jì)60個(gè)隨機(jī)數(shù)字，其中單數(shù)為觀察組，雙數(shù)為對(duì)照組。60例患者中女29例，男31例；年齡29～81歲，中位年齡55歲；KPS評(píng)分60～90分，預(yù)計(jì)可生存2個(gè)月以上。兩組患者的一般特征具有可比性(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組胃癌患者一般特征比較(n=30)

注：兩組間患者性別、年齡、卡氏評(píng)分、病理類型及分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《臨床腫瘤學(xué)》[5]，經(jīng)病理學(xué)診斷確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合《臨床腫瘤學(xué)》中胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)病理學(xué)診斷為胃癌，分期屬III、IV；③經(jīng)一線或二線化療后，病情進(jìn)展或不能耐受化療的副作用，距末次化療2個(gè)月以上，且患者不得使用其他抗腫瘤藥物及其他中藥制劑；④KPS評(píng)分≥60分；⑤凝血功能、血常規(guī)及心電圖未見(jiàn)明顯異常，肝腎功能不超過(guò)正常上限的2倍；⑥年齡29～81歲；⑦患者知情同意，自愿加入本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并腸梗阻、消化道出血影響藥物服用者；②有出血傾向者；③合并藥物不可控制的高血壓；④合并III-IV級(jí)心功能不全[6]；⑤合并有嚴(yán)重肝腎功能不全(4級(jí))；⑥合并嚴(yán)重精神疾患無(wú)法配合者；⑦正在參入其他臨床試驗(yàn)者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) ①資料不全，無(wú)法判定療效者；②依從性差，未完成本臨床觀察過(guò)程者；③患者因病情或經(jīng)濟(jì)原因要求退出者。

1.6 治療方法 觀察組給予扶正安中湯聯(lián)合阿帕替尼治療。對(duì)照組僅予阿帕替尼治療。兩組均以15d為一療程。

(1)阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，250mg/片)500mg，1次/日，餐后半小時(shí)服用，每日服藥時(shí)間應(yīng)盡可能相同，連續(xù)服用，直到病情進(jìn)展或不能耐受嚴(yán)重的副作用。

(2)扶正安中湯。主要藥物組成：生黃芪30g，仙鶴草 15g，竹茹 10g，酸棗仁25g，谷芽25g，山藥20g，綠梅花 20g，橘絡(luò) 20g，石斛 15g，無(wú)花果 15g，靈芝10g。一日1劑，水煎，共濃縮至200mL，早晚分服。若肝胃不和者，加代赭石、旋覆花；血瘀者，加桃仁、三七粉；濕熱者，原方去石斛加薏苡仁、黃連；血虛者，加當(dāng)歸、雞血藤、芍藥。

兩組均予最佳對(duì)癥支持治療。治療過(guò)程中，每2周查尿常規(guī)、24h尿蛋白定量、血常規(guī)、小生化、腫瘤標(biāo)志物，每個(gè)月復(fù)查胸部及腹部CT，監(jiān)測(cè)血壓，觀察有無(wú)手足綜合征、消化道反應(yīng)、乏力等，根據(jù)不良反應(yīng)調(diào)節(jié)阿帕替尼的劑量，每個(gè)月結(jié)束評(píng)價(jià)療效。

1.7 觀察指標(biāo) ①近期療效：服藥后1個(gè)月的腫瘤療效評(píng)價(jià)；②無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)：無(wú)進(jìn)展生存期指從接受阿帕替尼治療開(kāi)始至腫瘤療效評(píng)估進(jìn)展或未進(jìn)展的末次隨訪時(shí)間；③患者6個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月的生存率；④兩組KPS評(píng)分；⑤阿帕替尼的不良反應(yīng)，包括高血壓、蛋白尿、手足綜合征、惡心嘔吐、腹瀉、乏力、食欲減退、血液系統(tǒng)毒性等。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①依據(jù)RECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：CR,全部病灶消失；PR,基線病灶最大徑之和至少縮小30%；PD：基線病灶最大徑之和至少增加20%或者出現(xiàn)新病灶；SD,介入PR和PD之間。有效率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。②KPS評(píng)分：降低，KPS評(píng)分減少>10分；穩(wěn)定，KPS評(píng)分無(wú)變化；升高，KPS評(píng)分增加>10分。③不良反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所制定的通用藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。等級(jí)資料兩樣本比較用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較選用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank法生存分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例完成情況 本研究共納入病例60例，兩組均未出現(xiàn)剔除或脫落病例。治療過(guò)程中依從性相對(duì)較好，均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。

2.2 兩組近期療效的比較 見(jiàn)表2。連續(xù)治療1個(gè)月后，近期療效觀察組的有效率高于對(duì)照組，但經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P>0.05(Z=-1.102，P=0.27)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組近期療效比較(n=30) 例

注：與對(duì)照組比較，△P>0.05。

2.3 兩組生存率的比較 見(jiàn)表3、圖1。所有患者至少接受1個(gè)月治療，平均治療時(shí)間為3個(gè)月。觀察組和對(duì)照組平均無(wú)進(jìn)展生存期分別為3.67個(gè)月、2.60個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.428，P=0.018)；6個(gè)月生存率分別為83.3%、63.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.066，P=0.044)；12個(gè)月生存率分別為60.0%、43.3%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.188，P=0.664)；18個(gè)月生存率分別為23.3%、16.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.351，P=0.125)。雖然12個(gè)月及18個(gè)月兩組生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但觀察組的生存率均高于對(duì)照組。

表3 兩組生存率比較 例(%)

注：與對(duì)照組同期比較，△P<0.05；與對(duì)照組同期比較，*P>0.05。

2.4 兩組KPS評(píng)分的比較 見(jiàn)表4。兩組KPS評(píng)分分級(jí)屬完全隨機(jī)有序分類變量資料的秩和檢驗(yàn)，Z=-2.22，P=0.026(<0.05)，可以認(rèn)為兩組KPS評(píng)分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明觀察組較對(duì)照組生活質(zhì)量提高。

圖1 觀察組與對(duì)照組生存曲線圖

表4 兩組KPS評(píng)分比較(n=30) 例

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)的比較 見(jiàn)表5。兩組主要的不良反應(yīng)有高血壓、蛋白尿、血尿、手足綜合征、出血、腹瀉、惡心嘔吐、乏力、食欲減退，僅1例出現(xiàn)骨髓抑制，均未出現(xiàn)肝功能損害，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與阿帕替尼的劑量及服用時(shí)間密切相關(guān)。阿帕替尼均未出現(xiàn)嚴(yán)重的IV度不良反應(yīng)，患者耐受性良好。觀察組、對(duì)照組食欲減退的發(fā)生率分別是20.0%(6/30)、43.3%(13/30),乏力的發(fā)生率分別是26.7%(8/30)、46.7%(16/30)。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，兩組食欲減退及乏力比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他不良反應(yīng)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

胃癌是消化道最常見(jiàn)的惡性腫瘤。目前胃癌在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中排第二位，是嚴(yán)重危害人民健康的疾病[9]。傳統(tǒng)的化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)也能夠殺死機(jī)體的正常組織細(xì)胞，不良反應(yīng)較多，且治療指數(shù)過(guò)于狹窄，特異性不足。靶向藥物在當(dāng)今腫瘤的治療上發(fā)揮重要作用。阿帕替尼是小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，以c-Kit、Ret基因和c-Src基因?yàn)榘悬c(diǎn)阻斷下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮抗腫瘤組織血管新生的作用[10]。靶向治療已經(jīng)成為晚期胃癌患者的一種重要選擇，阿帕替尼以其不錯(cuò)的臨床療效，使其成為首個(gè)晚期胃癌的口服抗血管生成藥。在患者體能耐受的情況下，初始使用足量阿帕替尼療效更佳。其屬口服劑型，用藥方便，不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療少且輕。在阿帕替尼的III期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，其不良反應(yīng)在一定程度上與其療效呈一定關(guān)系(正相關(guān))[11]，故減輕其出現(xiàn)的不良反應(yīng)顯得尤為重要，以期中藥在此方面凸顯其增效、減毒的作用。

表5 兩組不良反應(yīng)比較 例

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05，*P>0.05。

國(guó)醫(yī)大師徐經(jīng)世[12]認(rèn)為中醫(yī)治療腫瘤，可以在一定程度上控制腫瘤的發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存期，減輕患者的病痛，同時(shí)提高生存質(zhì)量。徐經(jīng)世教授創(chuàng)立的“扶正安中湯”，調(diào)和脾胃，以滋養(yǎng)化源，脾胃健運(yùn)，臟腑經(jīng)絡(luò)得以滋養(yǎng)，元?dú)獬渥?，抵抗邪氣。方中黃芪為君，補(bǔ)氣升陽(yáng)，以陽(yáng)求陰，補(bǔ)土生金，以滋養(yǎng)化源。黃芪補(bǔ)氣之功非他藥所能替代，且有研究表明黃芪能顯著減輕尿中蛋白的量[13]；仙鶴草性平，味苦澀，歸心肝經(jīng)，具有抗腫瘤的活性，在亞洲國(guó)家仙鶴草常被用作抗癌藥[14]，諸藥共同作用，發(fā)揮其扶正祛邪的功效。本研究表明，扶正安中湯聯(lián)合阿帕替尼可以提高胃癌的PFS、6個(gè)月的生存率及KPS評(píng)分，且可減輕阿帕替尼引起的乏力、食欲減退等不良反應(yīng)。我院針對(duì)阿帕替尼出現(xiàn)的副作用，有多種應(yīng)對(duì)方法，如我院驗(yàn)方“扶正消白方”防治阿帕替尼引起的蛋白尿，中藥(黃芪、桑枝、蠶沙、艾葉、雞血藤)足浴、老鸛草軟膏治療手足綜合征。中醫(yī)藥在晚期惡性腫瘤的防治上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，可發(fā)揮其重要而獨(dú)特的作用。由于阿帕替尼多靶點(diǎn)抑制腫瘤血管生成的機(jī)制，其不僅在晚期胃癌的治療上有療效，在其他實(shí)體瘤均有研究報(bào)道，應(yīng)用較廣泛，如肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等各種晚期實(shí)體瘤，已成為頗受關(guān)注的熱點(diǎn)問(wèn)題。本研究探討的病例較少，期待下一步擴(kuò)大樣本分析扶正安中湯聯(lián)合阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的療效。