阿立哌唑治療Tourette綜合征對韋氏兒童智力量表評分的影響

劉亞蒙楊合儉張素梅王慧李潤菲史寶海

Tourette 綜合征（Tourette syndrome，TS）是一種慢性神經(jīng)精神疾病，多在兒童及青少年時期發(fā)病，研究表明TS患兒存在注意、記憶、執(zhí)行功能等方面的認(rèn)知功能障礙[1-2]，甚至可影響患兒生活質(zhì)量及社會適應(yīng)能力[3]。阿立哌唑為治療TS的常用藥物，能改善抽動癥狀[4-5]，但對患兒認(rèn)知功能的影響鮮有報道。為此本研究采用韋氏兒童智力量表評估TS患兒的認(rèn)知功能，分析其影響因素，并探討阿立哌唑?qū)純喉f氏兒童智力量表評分的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象來自2016年2月至2017年8月就診于我院兒科門診的TS患兒。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,5th Edition，DSM-5）TS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②耶魯綜合抽動嚴(yán)重程度量表（Yale global tic severity scale,YGTSS）[7]總分≥25分；③性別不限，年齡≤14歲；④首次發(fā)病，病程≤2年，未接受過針對TS的治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重的軀體疾病者；②對阿立哌唑過敏者或正在接受其他藥物治療者；③血常規(guī)、抗鏈球菌溶血素O異常，或腦電圖示有癲癇樣放電者。共納入TS患兒30例為TS組，其中男性22例，女性8 例，年齡（9.1±2.8）歲，發(fā)病年齡（8.0±2.2）歲，病程（14.9±2.5）月，YGTSS 評分（36.45±6.31）分。

對照組為泰安市某學(xué)校的健康兒童。入組標(biāo)準(zhǔn)：①性別、年齡與TS組匹配；②不符合DSM-5中任一精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③父母兩系三代均無精神疾病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有腦器質(zhì)性疾病、顱腦外傷或其他嚴(yán)重軀體疾病者；②血常規(guī)、抗鏈球菌溶血素O異常，或腦電圖示有癲癇樣放電者。共納入健康兒童30名為對照組，其中男性20名，女性 10 名，年齡（9.8±3.0）歲。 兩組兒童年齡（t=1.715，P=0.091）、性別（χ2=0.317，P=0.573）差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究經(jīng)泰安市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有研究對象均由家長簽署知情同意書。

1.2 治療方案TS組給予阿立哌唑片 （浙江大冢制藥有限公司，批號H20061304）口服，起始劑量2.5 mg/d，若抽動癥狀控制不佳，每周加量2.5 mg，直至達(dá)到滿意療效或出現(xiàn)副反應(yīng)，最大劑量不超過10 mg/d。共治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)認(rèn)知功能評估采用龔耀先修訂的韋氏兒童智力量表（Chinese Wechsler intelligence scale for children，C-WISC）[8]。 該量表包括言語智商分量表（常識、領(lǐng)悟、算術(shù)、類同、詞匯等測驗）和操作智商分量表（填圖、圖片排列、木塊圖、圖形拼湊、編碼等測驗），可用于評價兒童智力以反映認(rèn)知功能情況，每項測驗得分越低，表示相應(yīng)功能損害越嚴(yán)重。由經(jīng)過培訓(xùn)的2名兒童神經(jīng)科醫(yī)師（一致性檢驗ICC值為0.801）在TS組和對照組入組時對被試進(jìn)行評定，TS組在治療6個月后再次評定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。兩組韋氏兒童智力量表評分等用x±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，TS組治療前后的比較采用配對樣本t檢驗。以TS患兒入組時的總智商及言語智商、操作智商評分分別為因變量，TS患兒入組時年齡、發(fā)病年齡、病程、YGTSS評分為自變量，采用多因素線性回歸分析患兒韋氏兒童智力量表評分的影響因素，變量篩選采用進(jìn)入法。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 韋氏兒童智力量表評分比較TS組治療前與對照組相比，算 術(shù)（t=5.864，P=0.004）、填圖 （t=5.711，P=0.005）、編碼（t=0.211，P=0.029）測驗評分較低，操作智商評分亦較低（t=6.973，P=0.031），其余各項評分無論在治療前或后兩組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；TS組治療后與治療前相比，填圖評分提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.274，P=0.023）。 見表 1。

2.2 TS患兒認(rèn)知功能的影響因素分析TS患兒治療前的言語智商（β=-0.647，標(biāo)準(zhǔn)化 β=-0.650，P=0.002）、操作智商（β=-0.612，標(biāo)準(zhǔn)化 β=-0.641，P=0.001）及總智商（β=-0.798，標(biāo)準(zhǔn)化 β=-0.836，P＜0.001）分別與入組時YGTSS評分存在線性回歸關(guān)系，與年齡、病程、發(fā)病年齡關(guān)聯(lián)無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 TS組與對照組韋氏兒童智力量表評分

3 討論

國內(nèi)外研究表明，TS患者普遍存在與額葉相關(guān)的記憶、注意、執(zhí)行等認(rèn)知功能損害[9]。本研究結(jié)果顯示，TS組患兒總智商與對照組相當(dāng)，但操作智商低于對照組。在分測驗的分析中發(fā)現(xiàn)，TS組言語智商分量表中算術(shù)測驗和操作智商分量表中填圖、編碼測驗得分均低于對照組。龔耀先等[10]指出，操作智商、言語智商及各分測驗評分往往不平衡，其值相差到一定水平才有意義，操作智商、言語智商相差14個評分值，分測驗評分相差6個評分值為異常。本研究TS組操作智商、算術(shù)、填圖、編碼評分雖然明顯低于對照組，但分值相差較小，故TS組評分屬正常水平。韋氏兒童智力量表中算術(shù)、填圖和編碼測驗主要評價注意力和工作記憶力，因此TS患兒的注意與記憶可能存在不同程度的損傷。這與國內(nèi)外研究結(jié)果一致：辛?xí)躁诺萚11]研究表明，抽動障礙兒童綜合注意力商數(shù)、聽覺注意力商數(shù)和視覺注意力商數(shù)均低于正常對照組兒童；KHALIFA等[12]研究指出，TS患兒認(rèn)知功能及自我認(rèn)知低于正常對照組兒童，主要表現(xiàn)在不分心因素及信息處理過程較差。而廖怡等[2]則指出，TS患兒存在執(zhí)行功能受損，執(zhí)行功能包括工作記憶、抑制性控制以及認(rèn)知轉(zhuǎn)換等3個要素，TS患兒抑制性控制受損最為顯著。這與本研究結(jié)果不同，其原因可能是，50%～90%的TS患者伴有一種或多種精神或行為疾病，最常見的為注意缺陷多動障礙，約60%～80%的TS患者共患注意缺陷多動障礙，這些患兒認(rèn)知功能損害以注意功能損害為主[13]，本研究入組TS患兒未排除是否合并共患病，因此認(rèn)知功能損害的差異可能受共患病影響。LANGE等[14]通過meta分析指出，TS患兒雖然存在認(rèn)知功能損害，但到成年后患者的認(rèn)知功能與正常成人差別不大。

本研究線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，TS患兒YGTSS評分越高，其智商評分越低，YGTSS評分可能是影響韋氏兒童智力量表所評價認(rèn)知功能的危險因素。這與衣明紀(jì)等[15]、朱淼等[16]研究結(jié)果一致。衣明紀(jì)等[15]指出，TS患兒癥狀嚴(yán)重程度、年齡會影響其認(rèn)知、情感等，其中癥狀嚴(yán)重程度是影響的首要因素。朱淼等[16]也發(fā)現(xiàn)TS患兒的注意力障礙、行為問題等與其抽動癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TS患兒癥狀嚴(yán)重程度影響認(rèn)知功能的機(jī)制可能是認(rèn)知功能主要反映大腦額葉和顳葉功能，癥狀嚴(yán)重的TS患兒存在更顯著的基底節(jié)、紋狀體區(qū)域、前額葉通路功能障礙[17-18]。目前有關(guān)TS患兒認(rèn)知功能危險因素的研究也有不同觀點(diǎn)，NANETTE等[19]將226例TS患兒與80名健康兒童進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，TS患兒的總智商（88.8±17.9）降低，其中操作智商（87.1±17.2）受損明顯，且發(fā)病年齡與操作智商有相關(guān)性，發(fā)病年齡越小，操作智商越低。本研究未發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡與患兒韋氏兒童智力量表評分有相關(guān)性，其原因可能是種族不同，以及患兒樣本量較小等原因造成的。

常用抗精神病藥可影響乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性，引起膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常而影響認(rèn)知功能[20]。阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動劑，可有效改善TS患兒的抽動癥狀[21]，但長期服用是否會影響患兒認(rèn)知功能？本研究TS患兒在治療6個月后分測驗中填圖評分較治療前明顯提高，其余各項分測驗及總智商評分與治療前相比無明顯變化，提示阿立哌唑?qū)S患兒韋氏兒童智力量表評價的認(rèn)知功能無影響。SALVADOR等[22]研究指出，阿立哌唑可以保護(hù)TS患兒的直接學(xué)習(xí)能力，但對復(fù)雜的推理能力有損害。該研究也指出，對復(fù)雜推理能力的損害與阿立哌唑服用劑量呈正相關(guān)，阿立哌唑較大劑量（10～30 mg/d）對復(fù)雜推理能力有損害，常用劑量（＜10 mg/d）對推理能力的損害較小[22]。本研究TS患兒口服劑量為常用劑量，均＜10 mg/d，因此兩項研究結(jié)果基本一致。

本研究結(jié)果顯示，TS患兒的韋氏兒童智力量表評分在正常范圍，但存在評分結(jié)構(gòu)不均衡，阿立哌唑則對評分無明顯影響。本研究的不足之處主要在于未排除存在共患病TS患兒，評分結(jié)果可能受共患病的影響；韋氏兒童智力量表僅代表兒童部分認(rèn)知功能，阿立哌唑?qū)S患兒認(rèn)知功能影響缺乏更全面的研究。以上問題有待在下一步研究中加以完善。