右美托咪定復(fù)合全麻對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的影響

宋亞男 趙 艷 郭向陽(yáng)

(北京大學(xué)第三醫(yī)院麻醉科，北京 100191)

應(yīng)激反應(yīng)是機(jī)體對(duì)各種刺激的一種防御反應(yīng)，屬于生理現(xiàn)象，但是應(yīng)激反應(yīng)過(guò)強(qiáng)或時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)對(duì)機(jī)體造成傷害[1]。在許多情況下，能夠減輕圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的麻醉技術(shù)或藥物可降低患者圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率[2]。加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)是在圍術(shù)期采用一系列經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)有效的優(yōu)化措施，以減輕患者心理和生理的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)，從而減少并發(fā)癥，改善預(yù)后[3，4]。右美托咪定是新型高選擇性α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和減輕應(yīng)激反應(yīng)等作用，是良好的麻醉輔助用藥[5～9]。但目前尚少見右美托咪定復(fù)合舒芬太尼靶控輸注(target-controlled infusion，TCI)[10，11]和七氟烷全麻用于腹腔鏡手術(shù)對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)影響的研究。本研究旨在探討右美托咪定復(fù)合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻用于腹腔鏡手術(shù)對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的影響，為調(diào)控圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和加速患者康復(fù)提供參考。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：IRB00001052-17072)，患者術(shù)前簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：擇期全麻下腹腔鏡手術(shù)，ASA Ⅰ或Ⅱ級(jí)，年齡18～68歲，BMI<30。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)右美托咪定及其成分過(guò)敏，有未經(jīng)控制的原發(fā)性高血壓史，嚴(yán)重心、肺疾病，肝、腎功能異常，孕婦，藥物或酒精依賴，或術(shù)中出血量>400 ml者。

2017年8月～ 2018年1月入選40例，男5例，女35例，隨機(jī)(信封法)分為2組。觀察組麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注右美托咪定0.3 μg/kg(10 min輸注完成)，對(duì)照組給予等容量生理鹽水。2組患者性別、年齡、身高、體重、體重指數(shù)和手術(shù)類型的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組一般資料比較

*Fisher精確檢驗(yàn)

1.2 方法

術(shù)前禁食禁飲8 h。入室后開放上肢靜脈，以8～10 ml·kg-1·h-1的速度輸注乳酸林格氏液，橈動(dòng)脈穿刺置管，用于直接測(cè)定動(dòng)脈血壓和采血。持續(xù)監(jiān)測(cè)平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心電圖、心率(heart rate，HR)、腦電雙頻譜指數(shù)(bispectral index, BIS)[12]和脈搏血氧飽和度。

麻醉誘導(dǎo)前觀察組和對(duì)照組分別給予右美托咪定(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090248，產(chǎn)品批號(hào)：170617BP)0.3 μg/kg(用生理鹽水稀釋至100 ml)或等容量生理鹽水，10 min輸注完成。

2組麻醉誘導(dǎo)和維持方法相同。麻醉前靜脈注射東莨菪堿0.3 mg。TCI系統(tǒng)為協(xié)奏曲工作站(Fresenius公司，法國(guó))，內(nèi)嵌Gepts[13]和Marsh[14]的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。麻醉誘導(dǎo)：同時(shí)TCI舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20054171，產(chǎn)品批號(hào)：1170210)和丙泊酚(意大利AstraZeneca公司，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20130504，產(chǎn)品批號(hào)：NK836)，舒芬太尼效應(yīng)室靶濃度(target effect-site concentration，Ce)為0.25 μg/L，丙泊酚血漿靶濃度(target plasma concentration，Cp)為4 mg/L。患者意識(shí)消失(呼之不應(yīng)和睫毛反射消失)后，靜脈注射羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg，2 min后經(jīng)口氣管插管，機(jī)械通氣，潮氣量8～10 ml/kg，呼吸頻率12～16 次/min，吸呼比為1∶2，氧流量2 L/min，調(diào)節(jié)呼吸機(jī)參數(shù)，術(shù)中維持呼氣末CO2分壓 30～35 mm Hg。氣管插管后停止丙泊酚TCI。麻醉維持：術(shù)中舒芬太尼TCI的Ce恒定(0.25 μg/L)，復(fù)合吸入七氟烷(日本Abbvie公司)全麻。連接麻醉氣體監(jiān)護(hù)儀(芬蘭Datex-Ohmeda公司)，監(jiān)測(cè)呼氣末七氟烷濃度。通過(guò)觀察BIS(術(shù)中維持40～60)、MAP及HR(變化幅度不超過(guò)基礎(chǔ)值的20%)等情況調(diào)節(jié)吸入七氟烷濃度，維持適當(dāng)?shù)穆樽砩疃取８鶕?jù)手術(shù)需要間斷追加肌松藥羅庫(kù)溴銨。注意保溫，維持鼻咽溫36.0～37.0 ℃。停藥時(shí)間：根據(jù)手術(shù)進(jìn)程及TCI系統(tǒng)預(yù)計(jì)的患者蘇醒時(shí)間適時(shí)停止舒芬太尼TCI，術(shù)畢停止吸入七氟烷。

麻醉過(guò)程中，若發(fā)生低血壓(年齡18～64歲，MAP<65 mm Hg；年齡 ≥ 65歲者，MAP<70 mm Hg，持續(xù)1 min)，降低七氟烷濃度(維持BIS 40～60前提下)，適當(dāng)加快輸液，必要時(shí)靜脈注射麻黃堿10 mg。如果HR<50次/min，靜脈注射阿托品0.25 mg。

血中應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的測(cè)定：每組隨機(jī)(信封法)選取10例，分別于麻醉誘導(dǎo)前、氣腹后20 min和術(shù)畢氣管拔管后20 min(共3個(gè)時(shí)間點(diǎn))經(jīng)橈動(dòng)脈取血，每次5 ml，測(cè)定皮質(zhì)醇、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)和血糖濃度，并進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治?。美?guó)Roche公司快速血糖檢測(cè)儀測(cè)定血糖濃度,免疫乳膠透射比濁法測(cè)定血中hs-CRP含量，酶聯(lián)免疫化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血中皮質(zhì)醇濃度，分別由我院檢驗(yàn)科和內(nèi)分泌科實(shí)驗(yàn)室協(xié)助檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2組間同一時(shí)點(diǎn)血中皮質(zhì)醇、hs-CRP和血糖濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組氣腹后20 min，血hs-CRP明顯低于基礎(chǔ)值(P=0.012)。對(duì)照組拔管后20 min血糖值高于基礎(chǔ)值(P=0.014)。見表2。

動(dòng)脈血?dú)夥治?組間各時(shí)點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。觀察組拔管后20 min動(dòng)脈血pH明顯低于基礎(chǔ)值和氣腹后20 min(P<0.05)，對(duì)照組氣腹后20 min和拔管后20 min pH明顯低于基礎(chǔ)值(P<0.05)。觀察組動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of arterial carbon dioxide，PaCO2)各時(shí)點(diǎn)與基礎(chǔ)值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組拔管后20 min PaCO2明顯高于基礎(chǔ)值(P<0.05)。堿剩余(base excess, BE)2組組內(nèi)氣腹后20 min和拔管后20 min與基礎(chǔ)值比較均明顯降低(P<0.05)。血紅蛋白2組間同一時(shí)點(diǎn)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。動(dòng)脈血氧飽和度(saturation of arterial oxygen，SaO2)2組組內(nèi)各時(shí)點(diǎn)比較，氣腹后20 min明顯高于基礎(chǔ)值和拔管后20 min(P<0.05)。

表2 2組圍術(shù)期血中皮質(zhì)醇、hs-CRP和血糖的變化

*數(shù)據(jù)偏態(tài)分布，用中位數(shù)(最小值～最大值)表示

血皮質(zhì)醇正常值參考范圍(有時(shí)間節(jié)律)：上午8點(diǎn)5～25 μg/dl,下午4點(diǎn)2.5～12.5 μg/dl,夜間0點(diǎn)最低，約為上午8點(diǎn)值的1/4。血hs-CRP正常值參考范圍：≤ 3 mg/L。血糖正常值參考范圍：3.9～6.1 mmol/L

3 討論

圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生的機(jī)制首先是藍(lán)斑-交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)興奮[1]。交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮主要引起兒茶酚胺分泌增加，血壓升高，心率加快；下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸激活，使皮質(zhì)醇分泌增加。應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生時(shí)，合成激素(胰島素、生長(zhǎng)激素等)的分泌減少，分解激素(糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等)的分泌增加，可以促進(jìn)血糖的升高。因此，應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制和特點(diǎn)是選擇應(yīng)激反應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)的依據(jù)[1，15]。

表3 2組圍術(shù)期動(dòng)脈血?dú)夥治龅淖兓?/p>

*數(shù)據(jù)偏態(tài)分布，用中位數(shù)(最小值～最大值)表示

張加強(qiáng)等[16]研究右美托咪定對(duì)七氟烷麻醉誘導(dǎo)時(shí)應(yīng)激反應(yīng)的影響，結(jié)果提示皮質(zhì)醇可反映急性應(yīng)激狀態(tài)時(shí)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的變化，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)比較敏感的指標(biāo)。腹腔鏡手術(shù)可獲得與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相同的臨床療效，且具有應(yīng)激反應(yīng)小、創(chuàng)傷小、出血少及術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)。隨著腹腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展成熟，腹腔鏡手術(shù)已成為微創(chuàng)外科常見的手術(shù)方式[17，18]。術(shù)中應(yīng)用CO2氣腹，可能會(huì)引起高碳酸血癥，增加圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)患者圍術(shù)期血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等造成一定的影響[19]。

CRP是反應(yīng)組織損傷、應(yīng)激和炎癥反應(yīng)敏感指標(biāo)，與手術(shù)創(chuàng)傷呈正相關(guān)[20，21]。hs-CRP與普通 CRP 屬同一種蛋白，只是由于其測(cè)定方法更敏感而得名[21]。需要根據(jù)研究目的(包括患者年齡、手術(shù)特點(diǎn)和觀察重點(diǎn)等)并結(jié)合研究條件選擇相應(yīng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

本研究對(duì)圍術(shù)期血中皮質(zhì)醇、hs-CRP和血糖進(jìn)行測(cè)定，并觀察動(dòng)脈血?dú)夥治龅淖兓接懹颐劳羞涠◤?fù)合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的影響?？紤]到皮質(zhì)醇分泌的時(shí)間節(jié)律性特點(diǎn)，需要取血檢測(cè)的患者應(yīng)為上午進(jìn)行手術(shù)的患者。

觀察組在氣腹后20 min血中hs-CRP濃度明顯低于基礎(chǔ)值(P=0.012)，2組間同一時(shí)點(diǎn)皮質(zhì)醇和hs-CRP比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這說(shuō)明麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注小劑量右美托咪定，對(duì)氣腹后hs-CRP的分泌有一定抑制作用，但尚不能證實(shí)觀察組抑制超敏C反應(yīng)蛋白增高的作用強(qiáng)于對(duì)照組。對(duì)于在麻醉誘導(dǎo)前采用較大劑量右美托咪定靜脈輸注，或者術(shù)中持續(xù)輸注右美托咪定，是否能更好地抑制應(yīng)激反應(yīng)有待探討。

觀察組在拔管后20 min血糖較基礎(chǔ)值稍升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.072)，對(duì)照組在拔管后20 min血糖明顯高于基礎(chǔ)值(P=0.014)。2組間同一時(shí)點(diǎn)血糖比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組血糖值均在臨床可接受范圍內(nèi)，無(wú)須特別處理，提示本研究的麻醉方式均能在一定程度上抑制應(yīng)激反應(yīng)，但尚不能完全消除應(yīng)激反應(yīng)(適度的應(yīng)激反應(yīng)對(duì)機(jī)體是有益的)，麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注小劑量右美托咪定，對(duì)血糖升高有一定抑制作用。

Li等[22]比較右美托咪定復(fù)合全憑靜脈麻醉(total intravenous anesthesia，TIVA)和硬膜外阻滯聯(lián)合TIVA對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)以及術(shù)后麻醉恢復(fù)情況的影響，結(jié)果顯示，右美托咪定復(fù)合全麻抑制手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)的效果，堪比硬膜外聯(lián)合全麻，優(yōu)勢(shì)是較硬膜外聯(lián)合全麻的血壓更平穩(wěn)，躁動(dòng)等不良反應(yīng)少于單純?nèi)?。金丹等[23]評(píng)價(jià)右美托咪定輔助舒芬太尼鎮(zhèn)痛對(duì)體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)后患者應(yīng)激反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示右美托咪定輔助舒芬太尼鎮(zhèn)痛可減輕體外循環(huán)心臟術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)等情況。Tang 等[24]研究鼻腔滴定右美托咪定用于鼻內(nèi)鏡手術(shù)的效果。結(jié)果表明，鼻腔滴定右美托咪定使血流動(dòng)力學(xué)更平穩(wěn)，減輕應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)，提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。王曉寧等[25]觀察右美托咪定經(jīng)鼻滴入或靜脈輸注2種給藥方式對(duì)全麻氣管插管應(yīng)激反應(yīng)的影響。結(jié)果提示2種給藥方式均可有效抑制氣管插管的應(yīng)激反應(yīng)，且經(jīng)鼻滴入方法簡(jiǎn)單、安全，耐受性好。

以上研究[22～25]均選擇皮質(zhì)醇、血糖等作為應(yīng)激反應(yīng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，其變化趨勢(shì)與本研究類似，表明右美托咪定對(duì)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)皮質(zhì)醇和血糖濃度升高有一定抑制作用，但以上研究中右美托咪定用量較大，因而作用更明顯。

創(chuàng)傷除引起應(yīng)激反應(yīng)之外，也同時(shí)會(huì)引起炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，所以應(yīng)激反應(yīng)包含機(jī)體因創(chuàng)傷所致的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)[1]。CRP是重要的急性炎癥反應(yīng)物質(zhì)，可以反映細(xì)胞因子介導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)程度，是評(píng)價(jià)機(jī)體損傷的量化指標(biāo)之一[26，27]。

王偉等[28]探討右美托咪定對(duì)急性腦損傷患者內(nèi)脂素和hs-CRP的影響，結(jié)果顯示右美托咪定用于急性腦損傷患者手術(shù)麻醉，有助于減輕炎癥反應(yīng)，降低腦組織損傷，改善患者預(yù)后。王偉等選擇hs-CRP 等作為評(píng)價(jià)機(jī)體損傷和炎癥反應(yīng)(應(yīng)激反應(yīng)的組成部分)的量化指標(biāo)，變化趨勢(shì)與本研究相似，說(shuō)明右美托咪定對(duì)應(yīng)激反應(yīng)時(shí)hs-CRP水平增高有一定抑制作用。由于王偉等[28]研究中右美托咪定用量大于本研究，所以抑制hs-CRP的作用更顯著。

觀察組拔管后20 min pH明顯低于基礎(chǔ)值和氣腹后20 min(P<0.05)，對(duì)照組氣腹后20 min和拔管后20 min pH明顯低于基礎(chǔ)值(P<0.05)。與基礎(chǔ)值相比，對(duì)照組在拔管后20 min PaCO2明顯升高(P=0.014)。2組在氣腹后20 min及拔管后20 min的BE值，與基礎(chǔ)值比較明顯降低(P<0.05)。這可能是因?yàn)镃O2氣腹后，使部分CO2吸收進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致血中CO2蓄積，甚至高碳酸血癥的傾向，術(shù)后短時(shí)間內(nèi)尚不能恢復(fù)到術(shù)前水平。通過(guò)術(shù)中調(diào)整呼吸機(jī)參數(shù)，同時(shí)加強(qiáng)圍術(shù)期的麻醉管理，可以維持患者pH、PaCO2和BE等指標(biāo)的相對(duì)平穩(wěn)。

2組氣腹后20 min SaO2(均為100 %)顯著高于基礎(chǔ)值和拔管后20 min(P<0.05)。這可能是由于本研究選擇的患者身體狀況良好，無(wú)明顯呼吸系統(tǒng)疾病，且在麻醉過(guò)程中呼吸機(jī)機(jī)械通氣，并吸入純氧，所以術(shù)中SaO2較高。雖然拔管后20 min 2組SaO2有所下降，但仍保持在正常范圍內(nèi)，無(wú)須特別處理。

本研究?jī)H觀察40例擇期全麻下腹腔鏡手術(shù)，考慮到手術(shù)時(shí)間相對(duì)較短，以及復(fù)合舒芬太尼TCI，為避免影響術(shù)后蘇醒以及拔管，故只采用誘導(dǎo)前單次給予小劑量右美托咪定負(fù)荷量。圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)很多，如：血中腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇、血糖、CRP、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)激素、β-內(nèi)啡肽和多種細(xì)胞因子等，本研究?jī)H觀察血中皮質(zhì)醇、hs-CRP、血糖和血?dú)夥治鲈趪g(shù)期3個(gè)時(shí)點(diǎn)的變化。由于是探索性研究，故本研究每組只選擇10例進(jìn)行血中應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)的測(cè)定。

探討小劑量右美托咪定復(fù)合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的影響是本研究的主要目的，如果在麻醉誘導(dǎo)前加大右美托咪定靜脈輸注的負(fù)荷劑量，采用持續(xù)輸注或者負(fù)荷劑量加持續(xù)輸注右美托咪定的給藥方式，是否能更好地抑制應(yīng)激反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。在今后的研究中，可選擇測(cè)定其他應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)增加觀察時(shí)點(diǎn)，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究，盡可能全面地評(píng)估圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)和預(yù)后情況。深入研究右美托咪定與其他麻醉藥物或者方法配伍對(duì)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)以及預(yù)后的影響，為優(yōu)化麻醉方案和改善預(yù)后提供依據(jù)。

本研究結(jié)果表明，麻醉誘導(dǎo)前靜脈輸注小劑量右美托咪定對(duì)氣腹后hs-CRP分泌和氣管拔管后血糖升高有一定抑制作用。右美托咪定復(fù)合舒芬太尼TCI和七氟烷全麻能在一定程度上抑制圍術(shù)期的應(yīng)激反應(yīng)。