應(yīng)激性高血糖與急性心肌梗死相關(guān)研究進展

王芳 綜述 何勝虎 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連116044；2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇揚州225001)

在19世紀法國生理學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了高血糖與急性疾病狀態(tài)之間的相關(guān)性，心肌梗死與入院高血糖之間的關(guān)系到20世紀逐漸被人們認識到。之后更多的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖不僅是由皮質(zhì)醇和去甲腎上腺素介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)的附帶現(xiàn)象，而且與急性心肌梗死(AMI)患者的發(fā)病率和死亡率獨立相關(guān)[1]。對于非糖尿病患者在急性生理應(yīng)激狀態(tài)下，如創(chuàng)傷、燒傷、敗血癥、卒中、AMI等，出現(xiàn)的血糖水平的瞬時增加，將這種血糖異常升高稱為應(yīng)激性高血糖[2]。然而，尚無嚴格的廣泛采用的應(yīng)激性高血糖診斷標準。

AMI是世界各地死亡率最重要的原因。無論對于糖尿病人群還是非糖尿病人群[3]，AMI后應(yīng)激性高血糖有增加住院死亡率的風險。與對照組相比，非糖尿病和糖尿病患者高血糖狀態(tài)的死亡風險分別為4倍和1.7倍[4]。在隨后發(fā)表的系統(tǒng)綜述也得到了相似的結(jié)論[5]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激性高血糖是死亡的獨立預(yù)測因素，而糖尿病病史不是死亡的預(yù)測因子[6]。應(yīng)激性高血糖對糖尿病和非糖尿病AMI患者的預(yù)后不同，在非糖尿病的AMI患者中風險更高，預(yù)后更差。

1 反映應(yīng)激性高血糖強度的相關(guān)評估指標

1.1 應(yīng)激性高血糖

應(yīng)激性高血糖為入院即刻所測的達一定程度的血糖水平，目前尚缺乏明確的診斷標準，根據(jù)不同研究目的，發(fā)現(xiàn)了不同的應(yīng)激性高血糖截斷值，如7.0 mmol/L[7]、7.8 mmol/L[8]、10 mmol/L[9]和11.11 mmol/L[10]等?？崭寡?7 mmol/L或隨機血糖>11 mmol/L是糖尿病的診斷標準。在此診斷標準下，不合并糖尿病的冠心病患者死亡率高于合并糖尿病的冠心病患者[11]。故預(yù)測應(yīng)激性高血糖對心血管疾病的危害性應(yīng)有其特有的截斷值，而不同于糖尿病診斷標準。在Hiesmayr的研究中，入院血糖正?；颊?、糖尿病伴入院高血糖患者、非糖尿病伴入院高血糖患者死亡率分別為1.7%、3%、16%[4]。再次提示非糖尿病患者在急性應(yīng)激疾病狀態(tài)下有更差的預(yù)后。這也提示對于AMI時應(yīng)激性高血糖的定義應(yīng)根據(jù)不同的目的(預(yù)后和治療)、不同人群，采用不同的截斷值[12]。

1.2 應(yīng)激性空腹高血糖

應(yīng)激性空腹高血糖為入院第2天空腹狀態(tài)所測的高達一定程度的血糖水平。對非糖尿病AMI后應(yīng)激性高血糖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，第3天即可下降至正常水平[13]，故入院第2天空腹高血糖在反映應(yīng)激性高血糖強度方面有一定作用。Suleiman等[3]通過研究入院即刻及第2天空腹血糖水平與AMI的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，二者均是死亡率的獨立預(yù)測因子，同時空腹高血糖預(yù)測價值高于入院高血糖?？崭寡菍﹄S機血糖水平在預(yù)測結(jié)局中的優(yōu)越性可能來自諸如上次飯后熱量攝入量和時間差異等因素；但目前更多的研究探討入院血糖與不良預(yù)后的相關(guān)性，而采用空腹血糖的相關(guān)研究相對較少。非糖尿病患者應(yīng)激性空腹高血糖也可作為反映應(yīng)激性高血糖強度的指標，在預(yù)測心肌梗死不良事件時或優(yōu)于應(yīng)激性高血糖，但仍需更多研究以明確。

1.3 應(yīng)激性高血糖比值

應(yīng)激性高血糖比值(stress hyperglycemia ratio,SHR)是由Roberts等[14]發(fā)現(xiàn)的又一個反映應(yīng)激性高血糖強度的指標，定義為入院測得的第一個隨機血糖除以平均血糖，即SHR=入院血糖(mmol/L)/(1.59 ×糖化血紅蛋白-2.59)。在多元回歸分析中發(fā)現(xiàn)，與疾病嚴重性獨立相關(guān)的指標是SHR而不是應(yīng)激性高血糖。SHR可以很好地調(diào)整平素血糖水平的影響，是更好的疾病預(yù)后預(yù)測的指標，同時該項研究還發(fā)現(xiàn)SHR與主要不良心腦血管事件風險之間的相關(guān)性只在急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)組中存在，故SHR是又一反映應(yīng)激性高血糖程度的指標，尤其是與STEMI非糖尿病患者術(shù)后主要不良心腦血管事件相關(guān)。同時隨機血糖若改用入院第2天空腹血糖計算應(yīng)激性空腹高血糖比值，對AMI是否會有更高的預(yù)測價值，尚需更多研究。另外入院血糖與糖化血紅蛋白計算的平素血糖之間的差值，是否也可成為反映應(yīng)激性高血糖強度的預(yù)測指標，甚至對AMI患者預(yù)后具有一定的預(yù)測價值。

2 應(yīng)激性高血糖與AMI不良預(yù)后相關(guān)機制

AMI合并應(yīng)激性高血糖常見，并且與死亡風險增加有關(guān)，這種潛在的機制尚未完全了解。在對危重患者的管理中發(fā)現(xiàn)嚴格控制血糖是有利的，因此，高血糖狀態(tài)不僅是應(yīng)激性反應(yīng)的表面現(xiàn)象。其相關(guān)機制主要存在以下兩方面：(1)胰島素抵抗：在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)AMI使肝臟胰島素信號級聯(lián)受損，促進AMI的高血糖[15]。同時流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，顯著的胰島素抵抗和高胰島素血癥與冠心病正相關(guān)[16]，二者互為不利因素。(2)免疫炎癥及內(nèi)皮損傷：體外高糖環(huán)境下培養(yǎng)主動脈內(nèi)皮細胞，可見毒性物質(zhì)增加如超氧化物離子，而保護性內(nèi)皮物質(zhì)減少如氮氧化物、前列環(huán)素[17]。同時發(fā)現(xiàn)胰島素可抑制活性氧生成，并減少炎性分子表達。故AMI患者血糖失調(diào)過程中存在胰島素抵抗、免疫炎癥、內(nèi)皮損傷等，共同參與了AMI患者的不良預(yù)后。

3 應(yīng)激性高血糖治療

AMI患者常合并應(yīng)激性高血糖，基于高血糖觸發(fā)并強化炎癥機理，故患者住院期間良好的血糖控制意義重大。通常降糖方法有胰島素、口服降糖藥及新型降糖藥，但胰島素在抑制炎癥分子表達方面具有作用[17]，故目前推薦胰島素治療，但胰島素治療最大的風險就是低血糖；因此，采取在血糖控制的同時降低或避免低血糖的降糖方案尤為重要。

3.1 血糖監(jiān)測

在高血糖的調(diào)整中，血糖監(jiān)測扮演著重要的作用。危重癥患者伴隨著應(yīng)激性高血糖可在胰島素治療的葡萄糖正?；蝎@益。高血糖、低血糖和高血糖變異性這三個觀察指標均與AMI預(yù)后不良息息相關(guān)，不論是否伴有糖尿病，建議對所有住院患者的血糖水平進行監(jiān)測(6 h一次)[18]。 連續(xù)血管內(nèi)監(jiān)測可以是促進和改善血糖控制的有用工具，在實現(xiàn)嚴格控制血糖達標情況下，減少低血糖事件的發(fā)生。

3.2 藥物治療

3.2.1 胰島素

靜脈內(nèi)胰島素輸注是危重患者應(yīng)激性高血糖的標準治療方式。目前血糖控制的模式、標準仍存在爭論，對應(yīng)激性高血糖的治療建議：當葡萄糖濃度>150 mg/dL時啟動胰島素治療，同時啟動閾值<180 mg/dL[19]。

3.2.2 口服降糖藥

常見口服降糖藥分為雙胍類、磺酰脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、α葡萄糖苷酶抑制劑，但急性疾病狀態(tài)下增加了相關(guān)不良反應(yīng)的風險。如雙胍類，代表藥二甲雙胍是2型糖尿病患者的一線降糖藥，當危重患者合并心、肝、腎功能不全、低血壓、休克等情況時，不能順利經(jīng)腎臟代謝清除，導(dǎo)致乳酸酸中毒風險增高，故不推薦適用于處于急性應(yīng)激高血糖狀態(tài)患者。后期病情穩(wěn)定時開始使用二甲雙胍可能是安全的選擇?；酋ｋ孱悓僖葝u素促泌劑，不管血糖如何都能刺激胰島素的分泌。有較高的低血糖事件風險，故對于應(yīng)激性高血糖早期干預(yù)方面不推薦。

3.2.3 新型降糖藥

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和胃抑制性多肽(GIP)是胃腸道分泌的腸降血糖素激素，刺激葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時可抑制餐后胰高血糖素的產(chǎn)生。隨著血糖升高，GLP-1對胰島素分泌的作用增加。相反，隨著葡萄糖濃度下降，其對胰高血糖素的抑制作用減弱。(1)GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)是增加GLP-1作用的一類降糖藥,如利拉魯肽。(2)二肽基肽酶-4是迅速降解GLP-1和GIP的蛋白水解酶，阻止GLP-1和GIP的代謝，使腸降血糖素活性增加1.5～2倍。二者共同優(yōu)點為低血糖風險小，同時在STEMI伴或不伴糖尿病的應(yīng)激性高血糖患者的小型臨床研究中發(fā)現(xiàn)可小幅改善心功能，降低梗死面積，或許在抑制心室重構(gòu)方面也具有一定意義[20]。二者若與胰島素聯(lián)合使用可減少胰島素劑量，減少低血糖發(fā)生率，是住院患者應(yīng)激性高血糖的潛在選擇。

4 應(yīng)激性高血糖與相關(guān)疾病

4.1 與冠心病的相關(guān)性

在應(yīng)激性高血糖的發(fā)生發(fā)展中都有胰島素抵抗參與其中，Misra等用流行病學(xué)手段證實顯著的胰島素抵抗和高胰島素血癥與冠心病的發(fā)展相關(guān)[16]，應(yīng)激性高血糖與冠心病互為因果。年齡、女性、更高的killip分級、心率、白細胞計數(shù)、三酰甘油、Grace評分> 140等是AMI中應(yīng)激性高血糖的獨立危險因素[7,21]。Kaplan-Meier分析顯示非糖尿病患者生存率最差。糖尿病患者在長期慢性高血糖的環(huán)境中似乎可減緩應(yīng)激性高血糖在發(fā)病中的不利影響，或許與適應(yīng)機制有關(guān)。

4.2 與左室重構(gòu)的相關(guān)性

應(yīng)激性高血糖可增加AMI并發(fā)癥，其中心肌梗死后心絞痛和心力衰竭更常見。舒張性心力衰竭是充血性心力衰竭發(fā)展的前奏。50%的心力衰竭患者射血分數(shù)正常[22]。對無糖尿病的AMI患者一年隨訪發(fā)現(xiàn)左室舒張末內(nèi)徑從(126±37)mL變?yōu)?145±30)mL，P<0.05，提示差異有統(tǒng)計學(xué)意義，一年內(nèi)左室舒張末內(nèi)徑增加顯著。而對于糖尿病患者雖然一年中左室舒張末內(nèi)徑有所增長，但無統(tǒng)計學(xué)意義。血糖正?；颊咦笫夷﹥?nèi)徑無變化，提示應(yīng)激性高血糖可能是左室重構(gòu)的標志，但目前相關(guān)臨床研究卻得出了不一致的結(jié)論[23]，仍需深入探討。

4.3 與心房顫動的相關(guān)性

心房顫動是最常見的心律失常，與年齡呈正相關(guān)。AMI后伴應(yīng)激性高血糖、伴心房顫動、同時伴應(yīng)激性高血糖和心房顫動的患者死亡率分別為3.85%、13.04%、24.14%[24]。AMI后應(yīng)激性高血糖及心房顫動對預(yù)后產(chǎn)生威脅。

4.4 與冠狀動脈微循環(huán)的相關(guān)性

已有研究表明應(yīng)激性高血糖與AMI不良結(jié)局相關(guān)，不利于心肌挽救。冠狀動脈血流儲備是反映冠狀動脈微循環(huán)的一項重要指標。冠狀動脈血流儲備是冠狀動脈最大擴張程度下血流量與安靜狀態(tài)下血流量相除計算得來，與非應(yīng)激性高血糖組比較發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激性高血糖組冠狀動脈血流量及冠狀動脈血流儲備均較低[25]。這項研究提示AMI后應(yīng)激性高血糖損傷冠狀動脈微循環(huán)，與不良預(yù)后相關(guān)。

4.5 與初期糖尿病的相關(guān)性

應(yīng)激性高血糖在疾病應(yīng)激狀態(tài)下血糖的暫時升高，有時也是初期糖尿病的第一個線索，應(yīng)早期診斷及治療[26]。應(yīng)激性高血糖與未來糖尿病的發(fā)展可能會影響患者預(yù)后。入院時血糖水平與糖尿病前期狀態(tài)之間存在顯著的相關(guān)性，OR為2.263，因此應(yīng)激性高血糖也可能是發(fā)展為糖尿病前狀態(tài)的預(yù)測因子[2]。住院期間應(yīng)積極檢測血糖，實現(xiàn)初期糖尿病的早期診斷及治療。

4.6 其他(與使用他汀類藥物的相關(guān)性)

高密度脂蛋白(HDL)是脂蛋白中的一種，具有反向轉(zhuǎn)運膽固醇及抗炎作用，Carvalho等[27]的研究發(fā)現(xiàn)血漿HDL可以促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗，從而防止AMI期間應(yīng)激性高血糖產(chǎn)生的不利影響，在葡萄糖動態(tài)調(diào)節(jié)中兼具一定的作用。他汀類藥物被認為可以調(diào)節(jié)膽固醇，降低心血管病發(fā)病率和死亡率，然而對葡萄糖代謝也會產(chǎn)生影響，導(dǎo)致血糖惡化。Ridker等[28]在一項JUPITER研究中發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療的心血管病死率優(yōu)勢超過他汀類藥物誘發(fā)的潛在糖尿病危險?；趹?yīng)激性高血糖對AMI患者的不利影響，Yan等[29]探究他汀類藥物的使用與AMI患者應(yīng)激性高血糖的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物慢性使用增加了非糖尿病AMI患者應(yīng)激性高血糖風險，住院期間應(yīng)加強對非糖尿病患者的空腹血糖監(jiān)測。

5 結(jié)論及展望

AMI后常出現(xiàn)短暫性的血糖升高，被定義為應(yīng)激性高血糖，應(yīng)激性血糖升高并不僅僅是表面現(xiàn)象，其往往提示不良的臨床結(jié)局；且應(yīng)激性高血糖對于糖尿病及非糖尿病患者預(yù)后影響不同，非糖尿病患者的預(yù)后更差。

目前反映應(yīng)激性高血糖強度的指標有：應(yīng)激性高血糖、應(yīng)激性空腹高血糖、SHR等。這些指標可用于鑒定處于不利結(jié)局風險較高的患者，早期對這部分患者進行干預(yù)或可得到較好預(yù)后，然而這些指標各有利弊，尚需更多臨床研究進行評價及探索。