甲狀腺乳頭狀癌臨床病理學(xué)特征與肥胖的相關(guān)性研究

彭澤椿，鄭向前，高明

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院甲狀腺頸部腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

甲狀腺癌是近年來發(fā)病率增長速度最快的惡性腫瘤之一[1]，約占甲狀腺結(jié)節(jié)的5%，全身惡性腫瘤的1%[2-3]。甲狀腺乳頭狀癌是其最常見的病理類型[4]。近幾十年來，甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率逐年升高，盡管超聲技術(shù)的進(jìn)步以及頸部影像學(xué)檢查應(yīng)用的增加使得甲狀腺微小乳頭狀癌的早期診斷率升高，但仍不能完全解釋近幾十年來甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的升高，尤其是腫瘤體積＞1 cm和Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率升高的現(xiàn)象[5]。與此同時(shí)，近30年來，在全球范圍內(nèi)人群的超體質(zhì)量和肥胖率已升高至接近原來的2倍。體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）是臨床最常用的肥胖評價(jià)指標(biāo)，BMI≥25 kg/m2的人口已超過35%[6]。2016年，國際癌癥研究協(xié)會(huì)（Association for International Cancer Research，AICR）在癌癥和肥胖的流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖是許多腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，包括肝癌、胰腺癌和食管腺癌在內(nèi)的患者的體質(zhì)量指數(shù)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)呈明顯量效關(guān)系[7]。而近年來，已有多項(xiàng)研究表明，肥胖是甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的一個(gè)明確的高危因素[8]，但對于肥胖與甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性仍不十分明確[9]，并且國外學(xué)者的研究在使用BMI這一指標(biāo)時(shí)，往往使用的是歐美人群的肥胖分類標(biāo)準(zhǔn)（BMI<18.5 kg/m2為體質(zhì)量過低，18.5≤BMI＜25.0kg/m2為體質(zhì)量正常，25.0≥BMI＜30.0 kg/m2為超體質(zhì)量，BMI≥30.0 kg/m2為肥胖），這種分類標(biāo)準(zhǔn)并不適用于亞洲人群。本研究將采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦中國人BMI分類標(biāo)準(zhǔn)，探討不同BMI指數(shù)的患者中，甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特征有無差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年5月-2016年7月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院收住院行手術(shù)治療且術(shù)后病理回報(bào)為甲狀腺乳頭狀癌（包括甲狀腺微小乳頭狀癌）的患者1 326例，實(shí)際入組1 131例的病例資料，所有患者本次入院前均無甲狀腺手術(shù)史，無抗甲狀腺藥物及甲狀腺素服用史。

1.2 方法 回顧分析患者入院時(shí)的性別、年齡、是否絕經(jīng)以及血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平、血脂水平等臨床資料，結(jié)合患者術(shù)后病理特征，包括腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多灶性、侵出包膜以及基于第七版國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control,UICC）/美國癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer,AJCC）的TNM分期等影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析?；仡櫥颊呷朐菏中g(shù)時(shí)的身高和體重公斤數(shù)，計(jì)算BMI并根據(jù)WHO推薦的中國人肥胖分類標(biāo)準(zhǔn)，BMI＜18.5kg/m2為體質(zhì)量過低，18.5≤BMI＜24.0 kg/m2為體質(zhì)量正常，24.0≥BMI＜28.0 kg/m2為超體質(zhì)量，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖[10]，比較各組間病理特征差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0版本軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。應(yīng)用 χ2檢驗(yàn)、Fisher精確檢驗(yàn)和Bonferroni方法進(jìn)行單因素分析，采用邏輯回歸分析進(jìn)行多因素分析，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床生物學(xué)特征 入組患者中男性246例，女性885例，其中已停經(jīng)者347例（39.2%）。年齡為18～72 歲，平均年齡為（45.22±10.44）歲，中位年齡46歲，年齡＜45歲的 529例（46.8%），年齡≥45歲602例（53.2%）。高脂血癥 593例（52.4%），BMI為16.37～48.33 kg/m2，平均 BMI為 25.69±3.89，腫瘤侵出包膜733例（64.8%），多灶腫瘤221例（19.5%），合并淋巴轉(zhuǎn)移463例（40.9%）。在T分期中，T1期患者 395例（34.9%），T2/3/4期患者 736例（65.1%）；N1期463例（40.9%）；NM分期中，I期和II期706例（62.4%），III期和IV期425例（37.6%）（表1）。

2.2 單因素分析結(jié)果 BMI與性別、年齡以及腫瘤病理特征中的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵出包膜、T分期、N分期以及TNM分期有相關(guān)性。超體質(zhì)量組較正常體質(zhì)量組的性別、年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期有顯著性差異（P＜0.017）。肥胖組較正常體質(zhì)量組的性別、年齡、侵出包膜、T分期和TNM分期有顯著性差異（P＜0.017）（表2）。

2.3 多因素分析結(jié)果 將性別、年齡、高脂血癥、血清TSH等因素納入Logistic回歸模型顯示，超體質(zhì)量組較體質(zhì)量正常組的男性比例（OR=2.622，P＜0.001）、高齡比例（OR=2.705，P＜0.001）和 III/IV 期腫瘤比例（OR=1.955，P＜0.001）升高。肥胖組較正常體質(zhì)量組的男性比例（OR=5.455，P＜0.001）、高齡比例（OR=1.422，P=0.045）、侵出包膜風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.951，P=0.005）和 T2/3/4期比例（OR=2.280，P＜0.001）升高。在肥胖組中，腫瘤體積更大（OR=1.157，P=0.441），多灶腫瘤（OR=1.506，P=0.057）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)上并無意義（表3）。

2.4 女性患者分析結(jié)果 在女性患者中，超體質(zhì)量組患者較體質(zhì)量正常組的高齡比例（OR=4.726，P＜0.001）和III/IV 期腫瘤比例（OR=1.865，P＜0.001）明顯升高；肥胖組的腫瘤侵出包膜（OR=1.869，P=0.028）和 T2/3/4期（OR=2.292，P=0.005）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高（表4）。在男性患者中，未見顯著性差異。

表2 低體質(zhì)量組、超體質(zhì)量組和肥胖組較體質(zhì)量正常組單因素分析Tab 2 Univariate analysis of underweight,overweight and obese groups compared with normal weight group

表3 不同BMI指數(shù)的臨床病理學(xué)特征多因素Logistic回歸分析Tab 3 Multivariatelogisticregressionanalysisofclinicopathological characteristicsindifferentBMIgroups

表4 女性患者不同BMI組別臨床病理參數(shù)的單因素和多因素分析Tab 4 Univariate and multivariate logistic regression analysis of clinicopathologicalcharacteristicsindifferentBMI groups of femalewithPTC

3 討論

甲狀腺癌作為內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，近20年來，其發(fā)病率逐年上升，到2012年，中國新發(fā)例數(shù)和死亡例數(shù)已占到全球的15.6%和13.8%[11]。甲狀腺乳頭狀癌是甲狀腺癌中最常見的組織學(xué)類型，約占其發(fā)病率的70%[4]。近幾十年來，包括Ⅲ、Ⅳ期甲狀腺乳頭狀癌在內(nèi)的甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率日益增高，甲狀腺超聲檢查技術(shù)的進(jìn)步，細(xì)針穿刺活檢應(yīng)用增多以及其他頸部影像學(xué)檢查的偶然發(fā)現(xiàn)并不能完全解釋，有學(xué)者推測可能還受環(huán)境和生活方式等其他因素的影響[5]。與此同時(shí)，已有多項(xiàng)有關(guān)肥胖和腫瘤的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、甲狀腺癌和前列腺癌患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與其BMI密切相關(guān)。越來越多的研究表明肥胖還參與了腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程，與腫瘤的惡性生物學(xué)特性聯(lián)系緊密[7-8,12]。令人擔(dān)憂的是，隨著我國城市化進(jìn)程的發(fā)展，超重和肥胖患者大量出現(xiàn)，我國人群不再是低體質(zhì)量指數(shù)的瘦小人群。有數(shù)據(jù)顯示，我國的超體質(zhì)量和肥胖人群已接近總?cè)丝诘?/4[13]。在本研究中，低體質(zhì)量患者僅11例，僅占入組患者的1%，而超體質(zhì)量和肥胖人群則占到64.6%。肥胖與甲狀腺乳頭狀癌這兩大疾病的流行病學(xué)在時(shí)間趨勢上有明顯的相關(guān)性，提示肥胖這一危險(xiǎn)因素在甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生和發(fā)展中扮演著重要的角色[8-9]。

目前，肥胖與甲狀腺乳頭狀癌病理特征的關(guān)系仍存在爭議[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，隨著BMI的增加，甲狀腺乳頭狀癌患者的腫瘤腺外侵犯風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加，與腫瘤的大小和分期有密切聯(lián)系[14-15]。本研究結(jié)果顯示，超體質(zhì)量組和肥胖組的男性和高齡患者比例均明顯升高，超體質(zhì)量組患者III、IV期腫瘤比例升高，肥胖組的腫瘤侵出包膜和T2/3/4期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，但是腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和多灶腫瘤與BMI并無明顯相關(guān)性。但是Kim等[16]研究卻發(fā)現(xiàn)高齡的甲狀腺乳頭狀癌患者，BMI與淋巴管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤多灶性等腫瘤侵襲性相關(guān)。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑＞1 cm時(shí)，合并肥胖的患者術(shù)后腫瘤殘留和局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高[17]。但也有研究持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為肥胖和甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征和復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性[18-19]。值得注意的是，臨床上BMI作為評估肥胖的唯一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)會(huì)有一定的局限性，尤其在反映向心性肥胖時(shí)缺乏特異性[20-21]。這可能是上述研究結(jié)論差異的一個(gè)重要原因。我們期待在未來的進(jìn)一步研究中，建立包含BMI、腹圍指數(shù)等更加全面的肥胖評價(jià)指標(biāo)體系。

目前，肥胖與腫瘤的相關(guān)分子機(jī)制研究表明肥胖可以通過多種肥胖相關(guān)因子和代謝途徑促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[9,22-23]。脂聯(lián)素（adiponectin）可減少血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和 B細(xì)胞淋巴瘤因子-2（B-cell lymphoma,Bcl-2）表達(dá)，增加P53等抑癌因子的活性從而抑制腫瘤的生長和存活。肥胖引起脂聯(lián)素下降及其受體表達(dá)缺失可能是其促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)展的重要機(jī)制之一。瘦素（leptin）也稱肥胖抑素，可引起 VEGF、白介素-6（interleukin 6,IL-6）以及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α,TNF-α）等表達(dá)增加，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[24]。瘦素及其受體過度表達(dá)與甲狀腺癌的侵襲性有明顯相關(guān)性[25]。這些機(jī)制的發(fā)現(xiàn)不僅揭示了肥胖這一危險(xiǎn)因素在甲狀腺癌發(fā)生、發(fā)展中潛在的分子學(xué)基礎(chǔ)，亦提供了未來新的治療方向。

綜上所述，肥胖與甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤的侵襲性密切相關(guān)。通過定期鍛煉以及合理飲食等健康生活方式控制體重，減少肥胖發(fā)生，應(yīng)是甲狀腺乳頭狀癌患者或者高危人群的重要防治手段之一。