92例晚期肝細(xì)胞癌患者肝切除預(yù)后及危險因素分析

侯振宇，孔銀龍，孫 林，宋天強(qiáng)，張 倜

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肝膽腫瘤科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率位于中國惡性腫瘤第四位，分別為男性和女性腫瘤患者死亡的第二位和第三位原因[1]。肝癌患者早期無明顯癥狀，大部分患者確診時多屬于中晚期，晚期肝癌患者預(yù)后差，缺乏有效的治療手段，合理選擇治療方式有助于改善晚期肝癌患者的預(yù)后。巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng)（Barcelona Clinic Liver Cancer Staging，BCLC)，它根據(jù)患者全身狀況、肝功能以及腫瘤特征，將肝癌患者分為5期，并就每一期推薦相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[2]，其診療方案也早已形成國際上的共識和指南。BCLC C期患者即晚期肝癌患者，推薦的治療方式為索拉非尼治療，中位生存時間為11個月[3]。然而，一些研究表明手術(shù)治療可以適用于某些晚期肝癌患者[4-8]。本研究回顧性分析在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療的92例晚期肝癌患者，探討患者的預(yù)后及危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2007年6月-2013年12月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行肝切除的晚期肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)為行肝切除治療的BCLC C期肝癌患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)惡性腫瘤的患者；（2）僅體力活動狀態(tài)評分(performance status，PS)1～2而無血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的BCLC C期患者；（3）術(shù)后病理提示未能達(dá)到R0切除。所有患者術(shù)后病理均為肝細(xì)胞癌，所有手術(shù)標(biāo)本切緣均為陰性，微血管侵犯均以病理報告為準(zhǔn)，所有的化驗(yàn)結(jié)果均為術(shù)前檢查結(jié)果，腫瘤大小指最大腫瘤的最大直徑。共有92例患者納入了研究。

1.2 隨訪 術(shù)后第一年每兩月定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、肝癌腫瘤標(biāo)志物及腹部B超，術(shù)后第二年每三個月復(fù)查上述檢查，如發(fā)現(xiàn)可疑腫瘤復(fù)發(fā)跡象，進(jìn)一步行CT及MRI檢查。通過電話隨訪，了解患者出院后的存活情況，以患者家屬敘述的時間為準(zhǔn)，并查閱本院病例進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。末次隨訪時間為2015年12月31日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料均采用±s表示或四分位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料使用絕對數(shù)表示。單因素分析采用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank法進(jìn)行對比，單因素分析中P＜0.05的因素納入到Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者的一般狀況 92例患者中，男73例，女19例，病人平均年齡53.3歲，AFP≥400 ng/mL患者59例，AFP＜400 ng/mL患者33例，腫瘤平均大小為6.83 cm，單發(fā)腫瘤患者78例，多發(fā)腫瘤患者14例，72例患者行肝大部切除，術(shù)中平均失血量為284.5mL（表1）。

表1 92例晚期肝癌患者的一般狀況Tab 1 Basic characteristics of 92 patients with advanced hepatocellular carcinoma

2.2 生存分析 患者總體 1、2、3年生存率為79.3%、55.4%、41.6%，總體中位生存時間為27.1個月（圖1），患者1、2、3年無復(fù)發(fā)生存率為52.1%、40.5%、30.3%，中位無復(fù)發(fā)生存時間為13.5個月（圖2）。

圖1 92例晚期肝癌患者術(shù)后生存曲線Fig 1 Cumulative survival curve of 92 patients with advanced hepatocellular carcinoma

圖2 92例晚期肝癌患者術(shù)后無復(fù)發(fā)生存曲線Fig 2 Cumulative disease-free survival curve of 92 patients with advanced hepatocellular carcinoma

2.3 多因素及單因素分析 多因素分析提示年齡＜60歲、存在微血管侵犯、AFP≥400 ng/mL、行肝大部切除術(shù)是影響術(shù)后生存的獨(dú)立危險因素（表2），AFP≥400 ng/mL是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素（表3）。單因素分析示白蛋白<40 g/L、年齡＜60歲、存在微血管侵犯、AFP≥400 ng/mL、行肝大部切除術(shù)是影響術(shù)后生存的因素，存在微血管侵犯、AFP≥400 ng/mL是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的因素（表4）。

表2 影響生存的多因素分析Tab2 Multivariateanalysesofpredictivefactorsforoverallsurvival

表3 影響復(fù)發(fā)的多因素分析Tab 3 Multivariate analyses of predictive factors for recurrence

表4 影響生存及復(fù)發(fā)的單因素分析Tab 4 Univariate analyses of predictive factors for overall survival and recurrence

3 討論

晚期肝癌患者由于肝功能狀況、血管侵犯情況、腫瘤狀況的不同，存在明顯異質(zhì)性[9]，即使單純使用索拉非尼治療，治療效果也有顯著差別[10]。因此單一的治療方式并不能使每位晚期肝癌患者的預(yù)后得到改善。

晚期肝癌患者即BCLC C期肝癌患中，一部分患者僅因PS評分1～2分而被歸類為晚期肝癌，這部分患者并沒有大血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Giannini等[11]發(fā)現(xiàn)，僅因PS=1的晚期肝癌的患者中位生存時間為38.6個月，僅因PS=2的晚期肝癌患者中位生存時間為22.3個月，明顯優(yōu)于存在血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。為排除這部分晚期肝癌患者對結(jié)果的影響，因此在本文的研究中未予納入。

此外，對于伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期肝癌患者，目前索拉非尼仍然是首選治療，但是對于僅僅有肝內(nèi)大血管侵犯的患者，經(jīng)過嚴(yán)格評估后，手術(shù)治療不再是禁忌，Torzilli等[8]對全球十大中心進(jìn)行了一項(xiàng)觀察性研究，研究表明BCLC C期患者手術(shù)治療后1、3、5年生存率分別為 76%、49%、38%，明顯優(yōu)于指南推薦治療，這項(xiàng)研究對目前的指南提出了挑戰(zhàn)。Kokudo等[12]的研究中，2 093例伴門脈癌栓的晚期肝癌患者手術(shù)治療后中位生存時間為1.77年,明顯優(yōu)于非手術(shù)治療的患者。因此，對于伴有肝內(nèi)血管侵犯的晚期肝癌患者，手術(shù)切除應(yīng)該在治療選擇時予以考慮。

本文回顧性分析了于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行手術(shù)治療的晚期肝癌患者，患者總體的中位生存時間為27.1個月，明顯優(yōu)于指南中的11個月，這項(xiàng)研究表明，經(jīng)過嚴(yán)格選擇可行手術(shù)治療的晚期肝癌患者，手術(shù)治療效果優(yōu)于索拉非尼治療。這與既往研究結(jié)論是一致的。

盡管既往研究和我們的研究表明手術(shù)治療取得了良好的效果，但是這些研究均為回顧性研究，存在選擇偏倚，因此得出的結(jié)論并不能適用于所有的晚期肝癌患者。不過它們確實(shí)證實(shí)了部分晚期肝癌患者適合手術(shù)治療。如何選擇出適合手術(shù)治療的晚期肝癌患者目前沒有規(guī)范指南，患者的選擇多是基于外科醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)及臨床經(jīng)驗(yàn)，因此制定統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)是亟待解決的艱巨任務(wù)。

我們的研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP≥400 ng/mL是影響術(shù)后生存及復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素，這與既往報道一致[13]。AFP作為臨床中廣泛應(yīng)用的協(xié)助肝癌診斷及監(jiān)測復(fù)發(fā)常用的腫瘤標(biāo)志物，在預(yù)測患者的預(yù)后也具有重要意義。AFP的生物學(xué)功能復(fù)雜，在HCC的細(xì)胞增殖階段和細(xì)胞凋亡階段中都發(fā)揮著重要作用，通過改變p53/Bax/caspase-3信號傳導(dǎo)通路可以正向調(diào)節(jié)肝癌細(xì)胞的增殖[14]。在我們的研究中，AFP≥400 ng/mL患者的中位生存時間為18.6月，AFP<400 ng/mL患者的中位生存時間為34.5月，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此在將來制定手術(shù)選擇標(biāo)準(zhǔn)時可以將術(shù)前AFP水平予以納入。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性分析，選擇性偏倚難以避免。其次，目前對于晚期肝癌是否可行手術(shù)治療并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，患者的選擇往往是取決于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)及手術(shù)技術(shù)，所以不同中心之間患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)也存在較大的差別，因此不同中心之間患者的生存時間也會有很大差別。對此，需要多中心共同努力，制定出統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)臨床決策。

此外，并非所有行手術(shù)治療的患者都可以通過手術(shù)獲益。如何選擇出可以在手術(shù)中獲益的患者有重要臨床意義。一些術(shù)前指標(biāo)，如AFP、年齡等因素可以影響患者的預(yù)后。因此有待進(jìn)行多中心、大樣本的臨床試驗(yàn)來明確影響患者術(shù)后生存的危險因素，然后將這些危險因素整合形成一個預(yù)后評分系統(tǒng)。通過這個評分系統(tǒng)對患者預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，進(jìn)而在可行手術(shù)治療的患者中篩選出可以通過手術(shù)獲益的患者進(jìn)行治療，在一定程度上達(dá)到精準(zhǔn)治療。

總之，在晚期肝癌患者中，部分經(jīng)過嚴(yán)格篩選的患者可以通過手術(shù)治療獲得更好的預(yù)后，制定合理的選擇標(biāo)準(zhǔn)將有助于改善晚期肝癌患者的預(yù)后。