IP方案與CAO方案二線治療復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌的療效及毒副作用比較研究

張姝陽(yáng)，張家麗，趙 寧，董一楠，張新偉

（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院生物治療科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤免疫與生物治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300060）

小細(xì)胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%～15%，其一線化療緩解率較高，但是約80%的局限期患者和幾乎所有廣泛期患者在一線治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)或進(jìn)展[1-2]。究其主要原因是原發(fā)耐藥或者獲得性耐藥。NCCN指南推薦3個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者參與臨床試驗(yàn)；對(duì)于3～6個(gè)月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者推薦拓?fù)涮婵?，伊立替康，環(huán)磷酰胺、多柔比星聯(lián)合長(zhǎng)春新堿等治療方案。雖然臨床可供選擇的方案很多，但仍無標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案。目前小細(xì)胞肺癌一線治療中依托泊苷聯(lián)合鉑類（EP），伊立替康聯(lián)合鉑類，環(huán)磷酰胺、多柔比星聯(lián)合長(zhǎng)春新堿方案被證實(shí)有效率較高，日本JCOG9511研究及兩項(xiàng)Meta[3-5]分析顯示伊立替康聯(lián)合順鉑方案效果優(yōu)于EP方案，但西方開展的兩項(xiàng)研究（S0124及北美/澳大利亞研究）及韓國(guó)開展的針對(duì)亞裔人群的研究（2013年WCLC）卻未證實(shí)伊立替康聯(lián)合鉑類方案改善患者的總生存期?？紤]到伊立替康和依托泊苷的作用靶點(diǎn)不同，它們無交叉耐藥性，IP方案中的奈達(dá)鉑與EP方案中的順鉑也無交叉耐藥性，CAO方案作為傳統(tǒng)一線化療方案，有效率已經(jīng)被證實(shí)，對(duì)于復(fù)發(fā)的SCLC患者該方案也無交叉耐藥，因此SCLC患者對(duì)EP方案耐藥時(shí)，IP或者CAO方案也可能是較為理想的選擇。由于缺乏相關(guān)大型前瞻性研究證實(shí)兩方案在SCLC二線治療中的效果，因此本研究回顧性分析SCLC患者二線治療的近期療效、遠(yuǎn)期生存差異、毒副反應(yīng)，以探討IP方案及CAO方案作為SCLC二線化療方案的臨床效果及安全性，為SCLC二線化療方案制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例入選標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)病理確診為小細(xì)胞肺癌的患者；（2）PS 評(píng)分為 0～2 分；（3）一線方案為 EC 或EP方案；（4）影像學(xué)資料提示一線治療中進(jìn)展或治療后復(fù)發(fā)；（5）二線治療中至少使用1周期伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑或環(huán)磷酰胺、表阿霉素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱方案。（6）每周期進(jìn)行過副反應(yīng)評(píng)價(jià)。

1.2 研究對(duì)象 回顧天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2010年1月-2016年11月收治的所有小細(xì)胞肺癌患者2 566例，其中符合二線治療使用伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑（IP）或環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星及長(zhǎng)春瑞濱（CAO）方案化療，并且有完整病歷信息記錄條件者56人，采用IP方案患者35例，采用CAO方案患者21例，年齡范圍24～70歲，中位年齡58歲。二線受IP或CAO方案患者的臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

1.3 治療方案 伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑：伊立替康50 mg/m2，靜脈滴注，第 1、8 天；奈達(dá)鉑 50 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天，21 d為1個(gè)周期；環(huán)磷酰胺聯(lián)合表柔比星及長(zhǎng)春瑞濱：環(huán)磷酰胺600 mg/m2，靜脈滴注，第1天，表柔比星60 mg/m2，靜脈滴注，第1天，長(zhǎng)春瑞濱25mg/m2，靜脈滴注第1天，21d為1個(gè)周期。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST）1.0進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（complete response,CR）,部分緩解（partial response,PR）,疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease,PD）,以CR+PR計(jì)算客觀緩解率（objective response rate,ORR），以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率（disease control rate，DCR），至少兩個(gè)周期進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)療效。無進(jìn)展生存時(shí)間（progressive free survival，PFS）為從二線方案開始應(yīng)用IP或CAO治療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。總生存時(shí)間（overall survival,OS）定義為從二線方案開始應(yīng)用IP或CAO治療至患者死亡或末次隨訪時(shí)間。不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參考美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC3.0標(biāo)準(zhǔn)）分為I級(jí)～I(xiàn)V級(jí)，每個(gè)周期進(jìn)行一次評(píng)價(jià)。

表1 全部患者的臨床特征Tab 1 Clinical characteristics of all patients

1.5 隨訪 定期采用電話、門診及住院復(fù)查等方式隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年4月30日，其中失訪7例,隨訪率87.5%。中位隨訪時(shí)間為6.27個(gè)月。因無法耐受副作用或其他不明原因更改治療方案者3人，不計(jì)入PFS分析。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。患者基線特征組間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s確切概率法，不良反應(yīng)組間比較應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)，生存分析及單因素預(yù)后分析采用Kaplan-Meier法，并應(yīng)用Log-rank檢驗(yàn)，多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

二線治療中IP組中位化療周期數(shù)為2（1～9個(gè)周期），其中完成1周化療期8例，2周期11例，3周期4例，4周期8例，6周期3例，9周期1例；CAO組中位化療周期為數(shù)為2（1～5個(gè)周期），其中完成1周期化療9例，2周期9例，4周期2例，5周期1例。

2.1 近期療效 二線治療中，46例患者可評(píng)價(jià)近期療效，IP組ORR為24.1%，CAO組23.5%（P=1.000），IP組DCR為58.6%，CAO組29.4%（P=0.056）。

2.2 生存結(jié)果 二線治療中，IP組中位PFS為3.0個(gè)月，中位OS為6.8個(gè)月；CAO組中位PFS為2.6個(gè)月，中位OS為 7.1個(gè)月（圖 1、2），兩組 PFS和 OS均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IP組6個(gè)月生存率45%，1年生存率28%；CAO組6個(gè)月生存率50%，1年生存率17%。

圖1 IP組與CAO組總生存的Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve of overall survival(OS)for IP or CAO group patients

2.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)分為血液系統(tǒng)毒性和非血液系統(tǒng)毒性，在二線治療中，兩組血液系統(tǒng)毒性的發(fā)生率未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。IP組的腹瀉發(fā)生率高于CAO組（P=0.034），IP組III級(jí)～I(xiàn)V級(jí)腹瀉發(fā)生率為20.0%，而CAO組無1例III級(jí)～I(xiàn)V級(jí)腹瀉不良反應(yīng)（P=0.038）（表2）。

圖2 IP組與CAO組無進(jìn)展生存的Kaplan-Meier曲線Fig 2 Kaplan-Meier curve of progression free survival(PFS)for IP or CAO group patients

2.4 影響PFS和OS的單因素和多因素分析 接受IP或CAO作為二線治療方案的患者中，將性別（男 vs.女），年齡(大于等于 58 歲 vs.小于 58 歲)、確診分期（局限期 vs.廣泛期）、一線方案（EC vs.EP）、一線療效（CR+PR+SD vs.PD）、二線前有無腦放療（有vs.無)、二線前有無胸放療（有 vs.無）、初始治療結(jié)束至疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間（小于90 d vs.90～180 d vs.大于180 d）、二線治療前分期（局限期vs.廣泛期）、二線治療前ECOG PS評(píng)分（0～1分vs.2分）、二線治療前有無骨轉(zhuǎn)移（有vs.無）、二線治療前有無肝轉(zhuǎn)移（有vs.無）、二線治療前有無肺轉(zhuǎn)移（有vs.無）、二線治療前有無腦轉(zhuǎn)移（有vs.無）、二線治療前有無腎上腺轉(zhuǎn)移（有vs.無）、二線治療前的轉(zhuǎn)移數(shù)量（單個(gè)vs.多個(gè)），二線治療前NSE（升高vs.正常），二線治療前ProGRP（升高vs.正常），二線治療前LDH（升高vs.正常）等，可能影響OS的因素先進(jìn)行單因素分析，后根據(jù)單因素分析結(jié)果進(jìn)行Cox多因素分析。分析后發(fā)現(xiàn)二線治療前ECOG PS評(píng)分（P=0.032）、二線治療前是否接受胸部放療（P=0.034）是接受二線治療總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。一線療效（CR+PR+SD vs.PD）是無進(jìn)展生存時(shí)間的預(yù)后因素（表3）。

表2 IP組與CAO組不良反應(yīng)[n(%)]Tab 2 Adverse events of IP group and CAO group [n(%)]

表3 對(duì)OS的多因素預(yù)后分析Tab 3 Overall survival in Cox progression analysis on prognostic factors

3 討論

小細(xì)胞肺癌對(duì)化療敏感，一線治療局限期患者有效率為70%～90%，廣泛期患者有效率達(dá)60%～70%，但由于極易復(fù)發(fā)，目前對(duì)于小細(xì)胞肺癌二線治療，單藥拓?fù)涮婵凳俏ㄒ槐籉DA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌治療的藥物，也是許多國(guó)家認(rèn)定的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[6]。但是單藥拓?fù)涮婵敌Ч⒉焕硐?，有效率約7%～26%，3度～4度骨髓抑制發(fā)生率達(dá)33%～64%，此外拓?fù)涮婵祪r(jià)格較高，因此單藥拓?fù)涮婵翟谂R床中應(yīng)用受限。而伊立替康與拓?fù)涮婵低瑸镈NA拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，在諸多試驗(yàn)結(jié)果中，單藥伊立替康作為二線治療方案展現(xiàn)出了良好的效果。此外，根據(jù)既往研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合奈達(dá)鉑后具有協(xié)同增效作用[7]，最新的一項(xiàng)納入了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包含2 089名廣泛期SCLC患者的Meta分析[8]，比較了伊立替康聯(lián)合鉑類對(duì)比EP方案作為一線治療方案的效果，結(jié)果顯示伊立替康聯(lián)合鉑類方案組在總生存期和1年生存率中顯示出優(yōu)勢(shì)。并且，一項(xiàng)日本的回顧性研究[9]分析了IP方案治療復(fù)發(fā)性SCLC的效果，納入的12名患者中有9名患者獲得部分緩解，有效率達(dá)75%，中位OS為11.1個(gè)月，1年生存率為50%。但這項(xiàng)試驗(yàn)為回顧性分析，且納入樣本量過少。另一項(xiàng)由Sevinc等[10]進(jìn)行的伊立替康聯(lián)合鉑類的研究納入了46名患者，有效率達(dá)17.5%，結(jié)果同本研究更加接近。而一項(xiàng)伊立替康作為SCLC二線方案的系統(tǒng)性分析[11]表明，包含伊立替康的方案取得了27%有效率。本研究中IP組有效率為24.1%，與既往研究結(jié)果類似。此外，本課題組對(duì)本研究的CAO組有效率與既往試驗(yàn)相比，發(fā)現(xiàn)研究結(jié)果也基本一致。一項(xiàng)對(duì)比拓?fù)涮婵蹬cCAO方案在SCLC二線治療的效果的單中心試驗(yàn)[12]中，CAO方案的有效率達(dá)52.9%，拓?fù)涮婵到M有效率為22.2%，中位生存期分別為5.5個(gè)月和5.0個(gè)月，兩組之間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一些針對(duì)耐藥或難治性小細(xì)胞肺癌患者的單臂試驗(yàn)[13-14]中，CAO組有效率為13%～28%，而在敏感性小細(xì)胞肺癌患者中CAO方案有效率為18%[15]。本研究納入了耐藥復(fù)發(fā)、難治性和敏感性復(fù)發(fā)的患者，CAO組有效率達(dá)23.5%，與既往研究結(jié)果相近。本試驗(yàn)IP組與CAO組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者進(jìn)一步對(duì)敏感復(fù)發(fā)和耐藥、難治性復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示在敏感復(fù)發(fā)組中IP方案的有效率為37.5%，CAO方案為25.0%，在耐藥和難治性復(fù)發(fā)人群中IP方案和CAO方案有效率分別為19.0%和23.1%，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能跟納入的樣本量較少有關(guān)。此外，另一項(xiàng)研究數(shù)據(jù)表明，難治及耐藥復(fù)發(fā)患者對(duì)藥物的ORR<10%,OS<6個(gè)月[16]，有效率及生存期較敏感復(fù)發(fā)者明顯縮短，縱觀本研究納入的所有患者中，一線治療后僅有7名患者獲得緩解，一線治療有效率12.5%，顯著低于既往研究的一線治療有效率（60%～80%）。我們分析后考慮這與入排標(biāo)準(zhǔn)篩選造成的選擇偏倚有關(guān)。因此，本研究得出的結(jié)果更傾向于代表難治性復(fù)發(fā)人群的有效率。

對(duì)兩組藥物安全性進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)患者對(duì)不良反應(yīng)均可耐受，二線治療過程中未出現(xiàn)藥物相關(guān)性死亡。進(jìn)一步分析兩組III級(jí)～I(xiàn)V級(jí)不良反應(yīng)，IP組嚴(yán)重消化道反應(yīng)發(fā)生率明顯高于CAO組，但患者均未出現(xiàn)危及生命的電解質(zhì)紊亂及嚴(yán)重脫水等癥狀，經(jīng)對(duì)癥止瀉治療后患者不良反應(yīng)癥狀均能得以糾正。早期諸多試驗(yàn)中伊立替康劑量達(dá)到每周100～125 mg/m2，Morise等[17]進(jìn)行的低劑量伊立替康（60 mg/m2）二線治療復(fù)發(fā)SCLC研究獲得了32%的有效率，中位生存時(shí)間5.3個(gè)月，III級(jí)～I(xiàn)V級(jí)腹瀉發(fā)生率僅為4%。最近一項(xiàng)多中心、開放性隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)（JCOG0605）[18]比較了依托泊甙、伊立替康聯(lián)合鉑類與拓?fù)涮婵翟趶?fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌患者中的療效，其中聯(lián)合藥物組III級(jí)～I(xiàn)V級(jí)腹瀉發(fā)生率為8.0%，經(jīng)過調(diào)整伊立替康劑量，患者不良反應(yīng)均得到控制，并且能獲得較好的生存獲益。這提示我們可以將調(diào)整伊立替康的劑量作為減少藥物不良反應(yīng)的備選方法。

本研究中有39%的患者接受了三線化療，其中IP組有13人接受三線治療，CAO組9人接受三線治療，接受三線治療后的患者中位生存期為7.9個(gè)月，長(zhǎng)于未接受三線治療的患者的6.0個(gè)月（P=0.207），但差別不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中CAO組有3位（13.6%）患者接受了IP方案作為三線治療，4位（18.1%）患者接受伊立替康聯(lián)合順鉑方案。其余患者中，7位（31.8%）接受紫杉醇聯(lián)合鉑類方案，7位（31.8%）接受了多西他賽聯(lián)合吉西他濱方案，1位（4．5%）接受了長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合多柔比星方案?？梢?，接受IP或CAO方案后進(jìn)展的患者仍能有較好的體力儲(chǔ)備進(jìn)行三線治療。

對(duì)OS進(jìn)行單因素分析顯示，一線治療前分期、二線治療前接受胸部放療、二線治療前ECOG PS評(píng)分是OS的預(yù)后因素，但經(jīng)過多因素分析后表明，二線治療前ECOG PS評(píng)分（P=0.032）、二線治療前接受胸部放療（P=0.034）是接受二線治療總生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后因素。Sundstrom等[19]分析了19種可能影響生存的臨床因素，發(fā)現(xiàn)二線治療前PS評(píng)分是唯一的預(yù)后因素。另一項(xiàng)對(duì)SCLC化療的生存及預(yù)后情況的回顧性分析[20]得出復(fù)發(fā)時(shí)較差的PS評(píng)分（PS為3分或4分）是不良的預(yù)后因子。患者二線治療前PS評(píng)分越低，接受化療時(shí)的健康儲(chǔ)備情況越好，能更好地耐受化療引起的不良反應(yīng)。本研究中二線治療前PS評(píng)分為2的患者均為廣泛期，而PS評(píng)分為0～1的患者中仍有17.3%的患者為局限期，因此不能除外治療前分期間接影響預(yù)后。本試驗(yàn)中接受胸部放療的患者總生存期較未接受者明顯延長(zhǎng)，中位總生存期分別為8.2個(gè)月和6.0個(gè)月（P=0.016），進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)在接受胸部放療的患者中，接受同步放療相比接受序貫放療的中位總生存期有顯著延長(zhǎng)，分別為13.2個(gè)月和5.6個(gè)月（P=0.039），回顧諸多研究[21-23]發(fā)現(xiàn)無論是局限期還是廣泛期，接受胸部放療的患者均能較未接受者取得更好的生存結(jié)果，對(duì)于局限期患者，全身化療早期同步胸部放療效果優(yōu)于晚期放療和序貫放化療治療[24-25]，另外，近期文獻(xiàn)也證實(shí)胸部放療是SCLC的良好預(yù)后因素[26]，由此可見放療可以盡早應(yīng)用到SCLC的治療中。除此之外，本研究中有20例（35.7%）患者二線治療前檢驗(yàn)顯示LDH升高，但多因素分析二線治療前LDH是否異常對(duì)總生存無影響（P=0.303）。

本試驗(yàn)中IP方案與CAO方案在近期有效率和生存方面效果相似，不良反應(yīng)都可耐受，對(duì)于一線治療失敗的患者來說兩種方案均能帶來生存獲益，都可作為二線治療的備選方案。但在應(yīng)用IP方案時(shí)需密切關(guān)注對(duì)腹瀉的控制。本文作為單中心、回顧性研究，病例數(shù)目十分有限，我們期待更多中心及更多患者納入分析以便能進(jìn)一步驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果。最后，對(duì)于復(fù)發(fā)SCLC二線化療，現(xiàn)有研究進(jìn)展緩慢，而精準(zhǔn)治療、免疫靶向藥物等新型治療方式逐漸增多，在SCLC治療中嶄露頭角，并且中國(guó)也已經(jīng)開展了免疫治療在SCLC二線治療的研究，這些結(jié)果無不令人期待，將有助于SCLC二線標(biāo)準(zhǔn)治療的制定。