May-Hegglin異常(MHA)2例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 麗，盧象對(duì)，黃道連

(廣東省中山市博愛(ài)醫(yī)院兒科，廣東 中山 528403)

May-Hegglin異常(May-Hegglin anomaly，MHA)是由MYH9基因突變引起的一種少見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，該基因編碼蛋白為非肌性肌球蛋白重鏈ⅡA(non-muscle myosin heavychain ⅡA，NMMHC-ⅡA)。臨床具有“血小板(platelet，PLT)減少、巨大血小板及中性粒細(xì)胞包涵體”三聯(lián)癥[1-4]。近年來(lái)，MHA病例報(bào)告逐漸增多，臨床表現(xiàn)主要為血小板減少，易誤診。現(xiàn)分析2例MHA患兒臨床、實(shí)驗(yàn)室資料、血細(xì)胞形態(tài)學(xué)，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1病例資料

1.1病史情況

先證者，男，10歲。因“發(fā)現(xiàn)左腹股溝可復(fù)性包塊1年”入院，入院后行血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血小板減少，轉(zhuǎn)入兒童血液科病區(qū)。家長(zhǎng)訴既往入學(xué)體檢時(shí)多次發(fā)現(xiàn)血小板減少[波動(dòng)于(10～60)×109/L]，但患兒平時(shí)無(wú)鼻衄、無(wú)皮膚出血點(diǎn)、瘀斑等表現(xiàn)，家長(zhǎng)未予以重視。預(yù)防接種史按計(jì)劃進(jìn)行。家族史：媽媽有“血小板減少”(因平素?zé)o特別不適，亦未重視)。患兒入院體格檢查：發(fā)育正常，血壓116/85mmHg，皮膚無(wú)出血點(diǎn)，聽力正常，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，心肺正常，肝脾未捫及。

患兒母親，女，37歲，因患兒懷疑為MHA后，建議其母親入院檢查，其母親自幼牙齦易少量出血，無(wú)鼻出血、月經(jīng)量過(guò)多等表現(xiàn)，順產(chǎn)娩出無(wú)大出血等情況。體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少(具體不詳，未予以重視)，查體：發(fā)育正常，血壓110/70mmHg，皮膚無(wú)出血點(diǎn)，聽力正常，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大，心肺正常，肝脾未捫及。

1.2輔助檢查

患兒：PLT 19×109/L，血色素(hemoglobin，Hb)130g/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood count，WBC)5.6×109/L，中性粒細(xì)胞0.61，淋巴細(xì)胞0.29。血涂片(瑞氏-吉姆薩混合染色法，OLYMPUS 油鏡100×)示較多中性粒細(xì)胞包漿上可見(jiàn)藍(lán)色的紡錘形杜勒氏小體，血小板偏少，散在分布，巨大血小板多見(jiàn)(見(jiàn)圖1)。溶血后用計(jì)算板計(jì)數(shù)PLT為57×109/L，其它相關(guān)檢查示甲、乙、丙型肝炎病毒陰性，EB病毒陰性，呼吸道病原陰性，肝功能正常，腎功能正常，尿常規(guī)正常，凝血功能正常。

患兒母親：PLT 9×109/L，WBC 5.1×109/L，中性粒細(xì)胞0.25，淋巴細(xì)胞0.69，Hb 122g/L。血涂片(瑞氏-吉姆薩混合染色法，OLYMPUS油鏡100×)示中性粒細(xì)胞胞漿中有嗜堿性包涵體，呈淺藍(lán)色，其形態(tài)及分布等與患兒相同(見(jiàn)圖2)。溶血后用計(jì)算板計(jì)數(shù)PLT為28×109/L。

圖1患兒外周血涂片中性粒細(xì)胞包漿見(jiàn)杜勒氏小體(100×)

Fig.1 D?hle-like inclusions in the cytoplasm of neutrophils in peripheral blood film of children (100×)

圖2患兒母親外周血涂片中性粒細(xì)胞包漿見(jiàn)杜勒氏小體(100×)

Fig.2 D?hle-like inclusions in the cytoplasm of neutrophils in peripheral blood film of mothers (100×)

進(jìn)一步的家系調(diào)查結(jié)果：對(duì)與患兒有血緣關(guān)系的現(xiàn)生存的另一名成員(患兒的舅舅)進(jìn)行了血常規(guī)及血涂片觀察,未發(fā)現(xiàn)血小板減少、巨大血小板及白細(xì)胞包涵體等,可排除該成員患有MHA。因家屬拒絕未行基因檢測(cè)。

2討論

2.1 MHA的臨床診斷及基因診斷

MHA為常染色體不完全顯性遺傳性疾病,與 MHY-9基因突變相關(guān)，患者表現(xiàn)為血小板減少、巨大血小板(平均直徑大于4μm[5])及中性粒細(xì)胞中見(jiàn)到包涵體, 出血癥狀可有可無(wú)，常有家族史[6-7]。我們觀察到的平素基本完全正常的母子二人血小板均明顯降低，血涂片提示巨大血小板及中性粒細(xì)胞杜勒氏小體，故2例患者均可確診為MHA。血小板減少是臨床最容易被發(fā)現(xiàn)的指標(biāo)，因此MHA常常被誤診為免疫性血小板減少癥，然后給予靜脈注射免疫球蛋白、免疫抑制治療甚至脾切除術(shù)等不良治療。因此發(fā)現(xiàn)血小板明顯降低，但臨床無(wú)明顯異常時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)家族史，并行血小板手工計(jì)數(shù)，仔細(xì)觀察血涂片。

基因檢測(cè)MYH-9相關(guān)疾病診斷并不重要，MYH-9基因由40個(gè)外顯子，篩選整個(gè)基因是非常復(fù)雜的，而且有基因突變[8]，但是對(duì)于那些包涵體非常小和無(wú)家族史判斷的患者，基因檢測(cè)可以預(yù)測(cè)發(fā)展為腎功能不全等相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。通常，年齡較大的先證者親屬的病史提供了估計(jì)發(fā)生過(guò)早白內(nèi)障、聽力喪失和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們建議每年做一次腎功能測(cè)試，每5年進(jìn)行一次聽力測(cè)試[9]。

2.2 MHA產(chǎn)婦分娩管理

Hussein等[10]研究79%MHA的產(chǎn)婦正常分娩，無(wú)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，5%有產(chǎn)后大出血。例1的母親自訴懷孕、自然分娩時(shí)無(wú)特殊。此外，研究表明自然分娩也不會(huì)增加新生兒MYH-9突變?cè)黾幽X出血風(fēng)險(xiǎn)。MHA的女性本身并不要求剖宮產(chǎn)，然而，在長(zhǎng)期分娩的情況下，剖宮產(chǎn)可能比其他產(chǎn)科干預(yù)措施對(duì)新生兒的創(chuàng)傷小。Saposnik等[11]提出當(dāng)產(chǎn)婦的血小板低于5×109/L時(shí)還是要采取措施預(yù)防出血。如果母親或父親的一個(gè)MHA障礙，新生兒的血小板計(jì)數(shù)應(yīng)及時(shí)評(píng)估，如果存在血小板減少情況，建議完善頭顱超聲排除顱內(nèi)出血可能性。

2.3 MHA患兒預(yù)防接種建議

臨床上血小板減少肌肉注射是禁忌的，但本例患兒預(yù)防接種過(guò)程中并未出現(xiàn)任何出血性不適。Karina等[12]也建議所有的疫苗常規(guī)接種，特別是接種百日咳避免咳嗽引起的出血等。沒(méi)有數(shù)據(jù)表明常規(guī)接種與肌肉內(nèi)出血有關(guān)，但如果疫苗被批準(zhǔn)皮下應(yīng)用，這條路線應(yīng)該是首選。

2.4 MHA患者日常生活和圍手術(shù)期管理

日常生活中MHA的患者通常不會(huì)有危及生命的出血，如一般的其他出血性疾病如輕度血管性假血友病綜合征的建議也適用MHA，患者應(yīng)避免任何損害血小板功能的藥物。如阿司匹林和其他非甾體抗炎藥物，除非有癥狀性動(dòng)脈栓塞，可放寬二級(jí)預(yù)防的要求。

MHA患者圍手術(shù)大出血的患者是罕見(jiàn)的，即使血小板計(jì)數(shù)低我們也不建議預(yù)防性血小板輸注。有研究表明，在各種各樣的外科手術(shù)，如拔牙、扁桃體和增殖腺切除術(shù)，白內(nèi)障晶狀體置換術(shù)，剖宮產(chǎn)術(shù)、關(guān)節(jié)置換術(shù)、體外循環(huán)心臟手術(shù)，建議在術(shù)前、術(shù)后24小時(shí)給予去氨加壓素0.3μg/kg，并結(jié)合氨甲環(huán)酸0.5g口服，每日3次，術(shù)后執(zhí)行5天[13-15]，但文獻(xiàn)并沒(méi)有說(shuō)明經(jīng)過(guò)預(yù)處理是否減少出血的風(fēng)險(xiǎn)性，而且也沒(méi)有提出血小板低的界值，因此還需要更多的臨床數(shù)據(jù)的研究。患兒入院行疝囊修復(fù)術(shù)，因血小板低，征得家長(zhǎng)同意后，我們預(yù)防性地進(jìn)行血小板輸注后完善了手術(shù)。

2.5結(jié)論

綜上所述，MHA經(jīng)常被忽視，經(jīng)常被誤診為免疫性血小板減少癥。詳細(xì)詢問(wèn)家族史，仔細(xì)評(píng)估外周血涂片是重要的，MHA患者大部分無(wú)出血臨床表現(xiàn)，兒童疫苗接種、孕婦分娩(凝血功能異常除外)均常規(guī)進(jìn)行，各種手術(shù)時(shí)給予相應(yīng)的術(shù)前、術(shù)后處理可預(yù)防出血的發(fā)生。