利托君輔助治療對(duì)胎膜早破患者宮縮抑制的影響

汪燕凌，袁曉莉

(四川省成都市西區(qū)醫(yī)院產(chǎn)科，四川 成都 400000)

胎膜早破是指在妊娠時(shí)間<37周時(shí)孕婦胎膜結(jié)構(gòu)發(fā)生自行破裂的一類并發(fā)癥。近年來，由于臨床陰道感染率的增長，胎膜早破的發(fā)病率升高。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前在美國胎膜早破的發(fā)生率大約為3%，在中國為3.0%～24.3%[1]。胎膜早破會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)，增加宮內(nèi)炎癥感染率[2]，引發(fā)胎兒腦室出血[3]，嚴(yán)重影響孕婦的健康和胎兒的正常發(fā)育。臨床上對(duì)未足月胎膜早破患者通常給予保胎治療，治療胎膜早破的藥物包含糖皮質(zhì)激素、宮縮抑制劑、抗生素等。目前，保胎治療對(duì)胎膜早破患者分娩結(jié)局的影響仍不明確。雖然有研究發(fā)現(xiàn)宮縮抑制劑可增加胎膜早破早產(chǎn)兒的Apgar評(píng)分，但Lorthe等[4]的文獻(xiàn)研究表明，應(yīng)用宮縮抑制藥物不會(huì)降低胎膜早破者的延遲分娩時(shí)間及新生兒并發(fā)癥。因此，分析胎膜早破的治療方案具有重要價(jià)值。另外，胎膜早破患者通常會(huì)伴有不同程度的炎癥[5]，其會(huì)加重胎膜早破的病情，引發(fā)胎兒血管炎，甚至?xí)?dǎo)致胎兒死亡。在臨床治療胎膜早破的同時(shí)需減輕患者的絨毛膜羊膜炎病情。既往研究發(fā)現(xiàn)，血核因子-κB P65(nucler transcription factor-κB P65，NF-κB P65)和髓系細(xì)胞觸發(fā)受體(triggering Receptor Expressed Mycloid Cells-1，TREM-1)水平同胎膜早破患者的炎癥嚴(yán)重程度呈明顯的正向相關(guān)性[6]。本院在抗B族鏈球菌(group B streptococci，GBS)類抗生素的基礎(chǔ)上應(yīng)用硫酸鎂和利托君輔助治療早產(chǎn)胎膜早破患者，取得一定的成效，具體研究結(jié)果現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機(jī)選取四川省成都市西區(qū)醫(yī)院產(chǎn)科自2016年1月至2017年9月就診的早產(chǎn)胎膜早破患者共有70例，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：①全部患者均符合早產(chǎn)胎膜早破的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②孕齡32～36周；③單胎妊娠者；④患者的心率在正常范圍內(nèi)；⑤患者及其家屬均簽訂知情同意協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：①患者年齡>40歲；②伴有妊娠期并發(fā)癥、心血管疾病和腫瘤者；③伴有其他炎性疾病者；④對(duì)研究藥物具有過敏史者；⑤存在器質(zhì)性病變者；⑥胎兒畸形和宮內(nèi)生長受限者。設(shè)計(jì)雙盲試驗(yàn)，根據(jù)隨機(jī)列表法將全部患者進(jìn)行分組，包含對(duì)照組(35例)與試驗(yàn)組(35例)。在試驗(yàn)組中，患者的年齡21～37歲，平均為(29.65±5.11)歲；平均孕齡為(34.12±2.73)周；初產(chǎn)婦共19例，經(jīng)產(chǎn)婦共16例。在對(duì)照組中，患者的年齡22～37歲，平均為(28.93±5.07)歲；平均孕齡為(34.00±2.81)周；初產(chǎn)婦共20例，經(jīng)產(chǎn)婦共15例。兩組患者的年齡和孕齡等一般資料均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

綜合評(píng)估產(chǎn)婦的胎位和胎兒體征等狀況，對(duì)照組的患者在抗GBS類抗生素的基礎(chǔ)上應(yīng)用硫酸鎂(國藥準(zhǔn)字H20033861)進(jìn)行輔助治療，將20mL濃度為25%的硫酸鎂與100mL濃度為5%的葡萄糖溶液混勻，并調(diào)節(jié)靜脈滴注速度，確保在0.5h內(nèi)注完，再將60mL濃度為25.00%的硫酸鎂同500mL濃度為5%的葡萄糖溶液混勻，加入微量泵中靜滴，調(diào)節(jié)流速確保在10h內(nèi)注完。當(dāng)患者的宮縮成功抑制后可停止給予硫酸鎂。同時(shí)，患者靜脈注射紅霉素(國藥準(zhǔn)字H11020824)，用量為250mg/6h，靜脈注射氨芐西林(國藥準(zhǔn)字H19993033)，用量為2g/6h，在48h后口服紅霉素堿(國藥準(zhǔn)字H44022112)，用量為333mg/8h，口服阿莫西林(國藥準(zhǔn)字H31022901)，用量為250mg/8h。試驗(yàn)組的患者在抗GBS類抗生素的基礎(chǔ)上應(yīng)用硫酸鎂和利托君輔助治療?？笹BS類抗生素和硫酸鎂的用法用量同對(duì)照組，患者同時(shí)給予利托君(國藥準(zhǔn)字H20067444)，將100mL利托君同500mL濃度為5%的葡萄糖溶液混勻，加入微量泵中靜滴，調(diào)節(jié)起始流速為5 滴/min，可按照患者病情調(diào)節(jié)流速。

1.3觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

記錄并比較兩組患者的療效、宮縮抑制時(shí)間、不良反應(yīng)比例、血NF-κB P65和TREM-1水平。本研究中的宮縮抑制時(shí)間是指患者自用藥至宮縮明顯抑制的間隔時(shí)間?；颊叩寞熜гu(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下，①顯效：治療7日內(nèi)患者腹部疼痛消失，子宮收縮被抑制，且無陰道流血，可順利妊娠；②有效：治療7日內(nèi)，患者的子宮收縮和腹痛程度明顯改善；③無效：治療7日后患者的子宮收縮程度沒有改善，陰道出血水平?jīng)]有改善甚至增加，且發(fā)生宮口擴(kuò)張。血 NF-κB P65和TREM-1水平的檢測(cè)方法如下，采集患者的靜脈血5mL，加入紅細(xì)胞裂解液混勻并離心，提取白細(xì)胞的RNA，并應(yīng)用定量RT-PCR技術(shù)檢測(cè)靜脈血中的TREM-1和 NF-κB P65水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本試驗(yàn)中的所有數(shù)據(jù)均使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22.0處理與分析，計(jì)量資料以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分率)表示，采用卡方檢驗(yàn)；療效的等級(jí)資料以(百分率)表示，采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者的治療總有效率狀況

試驗(yàn)組患者的治療總有效率為91.43%，明顯高于對(duì)照組的71.43%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表1。

表1兩組患者的治療總有效率狀況[n(%)]

Table 1 Total treatment efficiency of patients in two groups[n(%)]

2.2兩組患者的宮縮抑制時(shí)間狀況

試驗(yàn)組患者的宮縮抑制時(shí)間顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

組別例數(shù)(n)宮縮抑制時(shí)間(d)試驗(yàn)組352.33±0.62對(duì)照組354.75±0.86t13.504P<0.001

2.3兩組患者在治療前后的血NF-κB P65和TREM-1水平

治療前，兩組患者的血NF-κB P65和TREM-1水平無顯著性差異(均P>0.05)，治療后，兩組患者的血NF-κB P65和TREM-1水平均比治療前顯著降低(均P<0.05)，但治療后試驗(yàn)組患者的血NF-κB P65和TREM-1水平均較對(duì)照組顯著降低(均P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者在治療前后的血NF-κB P65和TREM-1水平

2.4兩組患者的安全性狀況

兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著性差異(均P>0.05)，見表4。

表4兩組患者的不良反應(yīng)比例狀況[n(%)]

Table 4 Proportion of adverse reactions in two groups[n(%)]

3討論

3.1利托君輔助治療的療效和對(duì)炎癥的調(diào)控作用

早產(chǎn)胎膜早破患者會(huì)導(dǎo)致子宮炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步引發(fā)胎兒宮內(nèi)感染，增加新生兒肺炎的發(fā)生率，影響新生兒質(zhì)量[8]。Joohee等[9]文獻(xiàn)研究表明，患者胎膜早破距分娩的時(shí)間間隔同胎兒炎癥疾病的發(fā)生率呈正向相關(guān)性，而在臨床治療的方向主要為抑制子宮的收縮，增加距離胎兒分娩的時(shí)間間隔，因此在臨床治療的同時(shí)應(yīng)降低母體子宮中的炎癥反應(yīng)程度，避免炎性因子由臍血進(jìn)入胎兒器官。在本研究的結(jié)果中，試驗(yàn)組患者的治療總有效率比對(duì)照組的明顯增加(P<0.05)，可知應(yīng)用抗GBS類抗生素聯(lián)合硫酸鎂和利托君輔助治療方案能有效提高早產(chǎn)胎膜早破患者的臨床療效。在程巧玲[10]的文獻(xiàn)研究中發(fā)現(xiàn)利托君和硫酸鎂的有效率為96.00%，明顯高于單純給予硫酸鎂的76.00%，這同本研究的結(jié)果相符。在本研究中，試驗(yàn)組患者的宮縮抑制時(shí)間、治療后血NF-κB P65和TREM-1水平比對(duì)照組的明顯降低(均P<0.05)，可見應(yīng)用抗GBS類抗生素聯(lián)合硫酸鎂和利托君輔助治療方案能縮短患者的宮縮抑制時(shí)間，降低患者的炎癥反應(yīng)。在Carvajal等[11]的研究中也發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合利托君能有效抑制胎膜早破患者的宮縮反應(yīng)，和本研究結(jié)果一致，另有研究也發(fā)現(xiàn)利托君能延長先兆早產(chǎn)者的孕期[12]。血NF-κB P65和TREM-1水平能反映子宮中的炎癥程度，同其他研究相比，本研究在分析治療方案的療效的同時(shí)進(jìn)一步分析其對(duì)子宮炎癥的影響，從療效和子宮炎癥兩方面進(jìn)行臨床用藥的選擇。硫酸鎂屬于一類Ca2+通道拮抗劑，通過將較高水平的Mg2+運(yùn)送到機(jī)體的子宮平滑肌細(xì)胞，阻礙Ca2+的內(nèi)流，降低平滑肌的收縮功能，抑制子宮收縮。另一方面，該物質(zhì)能夠激活子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)的ATP酶，催化ATP轉(zhuǎn)化為ADP，抑制肌漿蛋白的磷酸化作用。而利托君為一種腎上腺素β2受體激動(dòng)劑，能夠作用于子宮肌層細(xì)胞膜的相應(yīng)受體，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促使腺苷環(huán)化酶活化，催化cAMP合成，從而阻礙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向細(xì)胞漿中釋放Ca2+，抑制子宮平滑肌中肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白作用。

3.2利托君輔助治療的安全性

在本研究的結(jié)果中，兩組患者的不良反應(yīng)比例沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異(均P>0.05)，可見應(yīng)用抗GBS類抗生素聯(lián)合硫酸鎂和利托君輔助治療方案不會(huì)增加并發(fā)癥率。硫酸鎂能在一定程度上保護(hù)胎兒的神經(jīng)系統(tǒng)功能。大量Mg2+會(huì)影響機(jī)體的神經(jīng)中樞、心律和呼吸功能，因此在本研究中硫酸鎂采用改良靜脈滴注模式，在給予中劑量的硫酸鎂后長時(shí)間持續(xù)輸注低濃度硫酸鎂，保證溫和持續(xù)性地發(fā)揮藥效，從而保證治療的安全性。另外，因利托君能夠同患者的心臟等其他組織中的相應(yīng)受體結(jié)合，會(huì)促進(jìn)血管擴(kuò)張，從而會(huì)影響患者的心率，影響胎盤的血液供給和肝臟代謝功能，存在高血糖的風(fēng)險(xiǎn)性[13]。因此，在本研究中將利托君改為靜脈持續(xù)滴注給藥，這同口服給藥相比能降低血藥濃度，降低患者不良反應(yīng)率，潘曉歡等于2016年的研究中采用利托君靜脈滴注治療結(jié)果患者無嚴(yán)重不良反應(yīng)，和本研究相符。另外，由于在本研究中研究對(duì)象的孕齡為32～36周，孕齡偏高，而考慮到糖皮質(zhì)激素對(duì)新生兒體質(zhì)量和頭圍的影響，因此相比其他研究沒有給予糖皮質(zhì)激素，為保證新生兒的出生質(zhì)量奠定基礎(chǔ)。由于目前對(duì)早產(chǎn)胎膜早破的臨床治療方案仍然未明確，對(duì)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用以及不同藥物的配伍方案存在較大爭(zhēng)議，今后應(yīng)加大對(duì)動(dòng)物模型研究的力度，分析不同方案的療效和安全性。

綜上所述，利托君能有效提高早產(chǎn)胎膜早破患者的臨床療效，縮短患者的宮縮抑制時(shí)間，降低患者的炎癥反應(yīng)。