血脂代謝異常與惡性實體腫瘤分期的相關(guān)性研究

101200北京友誼醫(yī)院平谷醫(yī)院腫瘤科

2017年我國腫瘤登記年報報道，全國每天約1萬人確診癌癥，肺癌和消化道腫瘤是我國居民發(fā)病和死亡的主要原因。癌癥是環(huán)境因素和體內(nèi)遺傳因素相互作用的結(jié)果，是多種因素長期作用、多基因損傷和多階段病理改變的過程。在癌變過程中，腫瘤細(xì)胞形成了一套異常代謝模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代謝活躍、三羧酸循環(huán)和氧化磷酸化改變、脂肪酸氧化異常等最為顯著，這為其無限增殖、侵襲轉(zhuǎn)移等惡性表型提供必需的能量及原料，研究人員將涉及腫瘤細(xì)胞能量供給的現(xiàn)象定義為腫瘤細(xì)胞的能量代謝重編程，已將此列為繼生長信號的自我激活、對抑制生長信號的不敏感、逃逸凋亡、無限復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成、組織侵襲和轉(zhuǎn)移之后腫瘤的第八大特征。本文對惡性實體瘤患者進(jìn)行病例分析，旨在探討血脂代謝異常與腫瘤臨床分期的關(guān)系，為臨床工作和基礎(chǔ)研究提供參考。

資料與方法

2013年1月-2017年1月收治惡性實體腫瘤患者573例，通過電子病例系統(tǒng)收集臨床資料，監(jiān)測指標(biāo)包括年齡、性別、初診時的總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)、體重指數(shù)(BMI)。

臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：肺癌采用國際肺癌研究協(xié)會分期標(biāo)準(zhǔn)。乳腺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、卵巢癌采用AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 22.0分析，計量資料采用中位數(shù)(M，X50)和四分位數(shù)(X25，X75)表示，組間比較采用秩和檢驗。單因素分析采用Logistic回歸法，P＜0.05差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

惡性腫瘤患者血脂代謝異常的分布情況：本研究共納入573例惡性實體腫瘤患者，年齡28～72歲，平均(56.83±11.34)歲；肺癌153例，食管癌55例，胃癌76例，大腸癌124例，乳腺癌62例，卵巢癌103例。將各部位腫瘤病例分為Ⅰ/Ⅱ期組和Ⅲ/Ⅳ期組，比較兩組間觀察指標(biāo)的差異，見表1。

腫瘤臨床分期與血脂代謝異常的相關(guān)性分析：年齡、BMI和TC與肺癌分期相關(guān)；BMI、TC、LDL與大腸癌分期相關(guān)；TC、LDL、HDL與胃癌分期相關(guān)，見表2。

表1 各觀察指標(biāo)在腫瘤患者中的分布狀況

表2 血脂代謝異常對腫瘤分期的影響

討 論

20世紀(jì)20年代，德國科學(xué)家、諾貝爾獎得主Warburg首先發(fā)現(xiàn)，與正常的細(xì)胞相比，腫瘤細(xì)胞即使在氧供充足的情況下，也會優(yōu)先進(jìn)行無氧糖酵解，為腫瘤細(xì)胞提供了充足的能量，也為合成生物大分子提供了所需的前體，這就是著名的Warburg效應(yīng)。近年來，越來越多的證據(jù)表明，細(xì)胞癌變過程的代謝模式發(fā)生了顯著變化，研究腫瘤的代謝異常及其分子基礎(chǔ)正在成為前沿領(lǐng)域。一項對459位EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的研究顯示[1]，治療前高水平TC(HR=0.37，95%CI：0.20～0.67，P=0.001)和低水平 HDL(HR=0.54，95%CI：0.29～1.00，P=0.049)可降低死亡風(fēng)險，膽固醇是EGFR突變的NSCLC生存預(yù)后的保護(hù)因素。而對于小細(xì)胞肺癌患者，血漿LDL水平低者，癌細(xì)胞表面LDLR水平亦降低，患者生存期更長[2]。膽固醇的代謝產(chǎn)物27-羥基膽固醇具有雌性激素的功能，它在多種乳腺癌模型中激活ER并與之受體結(jié)合，促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖[3]。Tamura等對184例胃癌患者術(shù)前血清HDL水平進(jìn)行回顧性分析[4]，通過比較發(fā)現(xiàn)血清低HDL水平組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及血管侵犯率明顯增加。Lim等發(fā)現(xiàn)膽固醇能夠誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡[5]。多項研究結(jié)果提示[6，7]，高TG者結(jié)直腸腫瘤風(fēng)險增加。本研究從疾病發(fā)病風(fēng)險方面分析，TC是胃癌的保護(hù)因素、肺癌和大腸癌的危險因素，LDL是胃癌的保護(hù)因素、大腸癌的危險因素。

基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，血脂代謝異?？赡芡ㄟ^脂筏、脂聯(lián)素的間接作用在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。脂筏是脂膜上富含膽固醇和鞘磷脂的微結(jié)構(gòu)域，膽固醇參與脂筏的形成并可上調(diào)脂筏水平，低膽固醇水平會導(dǎo)致脂筏結(jié)構(gòu)的解體[8]。脂筏通過促進(jìn)CD44與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合增強(qiáng)癌細(xì)胞的黏附、增殖和轉(zhuǎn)移能力[9]，下調(diào)鈣黏蛋白表達(dá)、影響肌動蛋白骨架，導(dǎo)致上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)[10]。脂聯(lián)素是脂肪細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞因子，有增加胰島素敏感性、抗炎、促癌細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞異常增殖、抗動脈硬化等優(yōu)點[11]。脂聯(lián)素下調(diào)mTOR/S6表達(dá)，抑制脂肪酸合成，血清脂聯(lián)素濃度與TG、TC呈負(fù)相關(guān)，與血清HDL-C呈正相關(guān)[12]。脂聯(lián)素可上調(diào)促凋亡基因BAX和p53、激活抑癌基因PTEN、抑制癌基因LMP1的激活，以阻滯細(xì)胞周期處于G0/G1期、誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[13]。動物模型中，高膽固醇血癥誘導(dǎo)造血干細(xì)胞下調(diào)Tet1，Tet1是DNA去甲基化過程中的一種重要的酶，對于維持干細(xì)胞的多能性分化有重要作用，代謝紊亂影響造血干細(xì)胞向免疫細(xì)胞的分化，進(jìn)而有發(fā)生腫瘤的風(fēng)險[14]。

綜上，血脂代謝異常在多種腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中扮演重要角色，但兩者的因果關(guān)系及相互作用機(jī)制尚無定論，有待于對多中心大樣本病例的深入研究和闡釋，提出循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以指導(dǎo)臨床工作。干預(yù)膽固醇、LDL-C水平可能影響腫瘤發(fā)病及預(yù)后，有待后續(xù)研究進(jìn)一步闡明。

BMI是肥胖判定指數(shù)，BMI=體重/身高2，當(dāng)BMI≥30 kg/m2時認(rèn)為是肥胖。肥胖人群多存在血脂代謝異常，表現(xiàn)為高甘油三酯血癥和高膽固醇血癥[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI與大腸癌和肺癌分期相關(guān)。目前我國部分居民健康意識薄弱，不重視低脂飲食及體育鍛煉的重要性，有必要加強(qiáng)關(guān)于合理膳食和適當(dāng)運動的宣教，保證BMI于正常水平，可降低腫瘤風(fēng)險。