降低雙氯芬酸鉀片雜質(zhì)的工藝研究

王 娟 ，李 靜 ，劉阿鉆 ，吳曉靜

（1.合肥工業(yè)大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，安徽合肥230009；

2.安徽圣鷹藥業(yè)有限公司，安徽合肥230088；3.安徽省地質(zhì)實(shí)驗(yàn)研究所，安徽合肥230001）

在過去20年中，人們致力于雙氯芬酸鹽的研制[1-8]，制備出雙氯芬酸的鈉鹽、鉀鹽、乙醇胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽等，雙氯芬酸鹽的穩(wěn)定性比雙氯芬酸強(qiáng)。雙氯芬酸鉀為新一代強(qiáng)效非甾體抗炎藥，其半衰期較短（約1 h），口服吸收迅速，可很快達(dá)到較高的血藥濃度，呈現(xiàn)明顯的峰谷現(xiàn)象，其在臨床上應(yīng)用廣泛[9-11]，主要用于創(chuàng)傷后、術(shù)后、婦科、耳鼻喉嚴(yán)重的感染性疼痛；脊椎綜合癥引起的疼痛；非關(guān)節(jié)性風(fēng)濕病等。然而有關(guān)物質(zhì)，尤其是雜質(zhì)III[2-（2，6-二氯苯氨基）苯甲醛]的含量會(huì)隨儲(chǔ)存時(shí)間的延長明顯增多，并且這些物質(zhì)對人體有一定的傷害。通過對市場上該產(chǎn)品的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)目前普遍使用原輔料混合后制粒的方式生產(chǎn)，且近效期的產(chǎn)品絕大部分不能滿足標(biāo)準(zhǔn)要求，制約了該產(chǎn)品在臨床上的使用。

雙氯芬酸鉀片在生產(chǎn)過程中受溫度、粘合劑、制粒方式的影響，通過改變干燥溫度、粘合劑種類和制粒方式等生產(chǎn)條件，選擇最佳生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)處方，使雙氯芬酸鉀片的有關(guān)物質(zhì)趨于穩(wěn)定。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器及藥品

LC-20A高效液相色譜儀（日本島津）；電子天平（梅特勒托利多BT25S；島津AY120）；LXZ-80型濕法制粒機(jī)（蘇州吉拓機(jī)械有限公司）；電熱鼓風(fēng)干燥箱（上海博訊實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；SHH-SD-2T藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)箱（重慶永生實(shí)驗(yàn)儀器廠）。

雙氯芬酸鉀（批號(hào)20151103，遼寧興海制藥有限公司）；微晶纖維素（批號(hào)20161004，遼寧澳達(dá)制藥有限公司）；羧甲淀粉鈉（批號(hào)160809，安徽山河藥用輔料股份有限公司）；玉米淀粉（批號(hào)161125，安徽山河藥用輔料股份有限公司）；硬脂酸鎂（批號(hào)160405，安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

1.2 樣品制備

將雙氯芬酸鉀原料與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉混合均勻后，用不同粘合劑制粒，在不同溫度下烘干60 min與硬脂酸鎂混合均勻壓片包衣，通過加速試驗(yàn)檢查實(shí)驗(yàn)結(jié)果，選擇最優(yōu)生產(chǎn)條件。

精密稱取雙氯芬酸鉀片細(xì)粉適量（約相當(dāng)于雙氯芬酸鉀25 mg）置于25 mL量瓶中，加甲醇適量，振蕩10 min，制冷后用甲醇稀釋至刻度，搖勻，之后離心，取上清液作為試品溶液。

準(zhǔn)確量取試液適量，用甲醇定量稀釋制成每1 mL中含5μg的溶液，作為對照溶液。

1.3 檢測方法

用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇－4%冰醋酸（65∶35）為流動(dòng)相，檢測波長為254 nm。取雙氯芬酸鉀對照品適量，用水制成每1 mL中約含1 mg的溶液，將該溶液暴露于紫外燈（254 nm）下照射15 min后，取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖[12-15]。

取對照溶液20μL，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使雙氯芬酸鉀峰高約為滿量程的20%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主峰保留時(shí)間的2倍。

雙氯芬酸鉀相對保留時(shí)間約0.8處出現(xiàn)一雜質(zhì)峰，雜質(zhì)峰和雙氯芬酸鉀峰的分離度應(yīng)不小于6.0，理論板數(shù)按雙氯芬酸鉀峰計(jì)算應(yīng)不低于5 000。試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，為在相對保留時(shí)間1.2～1.3處的雜質(zhì)峰（雜質(zhì)Ⅲ），其峰面積乘以0.5后不得大于對照主峰面積（0.5%），其他單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和（雜質(zhì)Ⅲ按校正后的峰面積計(jì)算）不得大于對照溶液主峰面積的2倍（1.0%）[16-17]。

2 結(jié)果與討論

2.1 原料穩(wěn)定性

實(shí)驗(yàn)之前，需證明原料自身穩(wěn)定性，確定雙氯芬酸鉀片在放置過程中雜質(zhì)Ⅲ的增加是原料自身原因還是制劑過程中導(dǎo)致的[18]?，F(xiàn)將雙氯芬酸鉀原料分別于50℃和80℃下，烘干60 min后置于加速試驗(yàn)箱，每隔一段時(shí)間檢測雜質(zhì)III含量。其中0、1、2、3、6個(gè)月下檢測結(jié)果如圖1，表明原料高溫加熱之后放置于穩(wěn)定試驗(yàn)箱中觀察，雜質(zhì)III含量仍然很低且比較平穩(wěn)，因此原料經(jīng)過80℃以下的高溫加熱后仍相對穩(wěn)定。

圖1 不同溫度下原料的穩(wěn)定性Fig.1 Stability of raw materials at different temperatures

2.2 輔料的干擾作用

圖2 不同溫度下輔料的干擾作用Fig.2 Interference of excipients at different temperatures

實(shí)驗(yàn)之前，不僅需證明原料自身穩(wěn)定性，還需排除輔料在制劑過程中的干擾作用，以得到可靠的實(shí)驗(yàn)結(jié)論指導(dǎo)生產(chǎn)[19]?，F(xiàn)將雙氯芬酸鉀原料與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉、硬脂酸鎂混合均勻后，分別于50℃和80℃的溫度下烘干60 min，置于加速試驗(yàn)箱，每隔一段時(shí)間檢測雜質(zhì)III含量。分別在0、1、2、3、6個(gè)月考查，結(jié)果如圖2。由圖2可知，生產(chǎn)工藝處方中使用的輔料微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉對雜質(zhì)III含量的影響很小，因此可以選擇微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉用于雙氯芬酸鉀片的生產(chǎn)。

2.3 水和乙醇的影響

圖3 粘合劑對雜質(zhì)III的影響Fig.3 The effect of adhesive on impurity III

將雙氯芬酸鉀原料與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉混合均勻后，分別用5%淀粉漿（由玉米淀粉和水組成）和70%乙醇（由乙醇和水組成）制粒，在50℃下烘干60 min后加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片包衣后放置加速試驗(yàn)箱，分別于 0、1、2、3、6 個(gè)月考查，如圖 3。圖 3結(jié)果表明，將雙氯芬酸鉀原料與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉混合均勻后，70%乙醇制粒中雜質(zhì)III的含量高于使用5%淀粉漿制粒。此外，淀粉漿的惰性較高，乙醇制粒顆粒松散，溶出度好，但乙醇制粒不利于控制雜質(zhì)。綜合考慮，在實(shí)際生產(chǎn)中使用淀粉漿制粒較好。

2.4 溫度的影響

一般情況下，溫度越高，活性越強(qiáng)，雜質(zhì)含量越高?，F(xiàn)將雙氯芬酸鉀原料與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉混合均勻后，用5%淀粉漿制粒，分別在80℃和50℃下，烘干60 min后加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片包衣后放置加速試驗(yàn)箱，0、1、2、3、6 個(gè)月下的檢測結(jié)果如圖4，發(fā)現(xiàn)80℃下干燥的雜質(zhì)III明顯高于50℃下，因此在生產(chǎn)過程中選擇50℃烘干。

2.5 制粒的影響

研究分析，發(fā)現(xiàn)溫度、水、乙醇對雙氯芬酸鉀片的有關(guān)物質(zhì)均有影響，且水和乙醇的影響較為突出。改變制粒方式，在制粒過程中避免雙氯芬酸鉀接觸水和乙醇：①雙氯芬酸鉀原料與微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉混合均勻用5%淀粉漿制粒，50℃下烘干60 min后與硬脂酸鎂混合均勻壓片包衣；②將微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉混合均勻用5%淀粉漿制粒，50℃下烘干60 min后與雙氯芬酸鉀、硬脂酸鎂混合均勻壓片包衣。之后都放入穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，在0、1、2、3、6個(gè)月進(jìn)行檢測，結(jié)果如圖5，發(fā)現(xiàn)第②種制粒下雜質(zhì)III的含量明顯較低，結(jié)果更好。因此，在生產(chǎn)中選擇微晶纖維素、羧甲淀粉鈉、玉米淀粉混合均勻，用5%淀粉漿制粒經(jīng)過50℃下烘干60 min與雙氯芬酸鉀、硬脂酸鎂混合壓片。

圖5 制粒對有關(guān)物質(zhì)的影響Fig.5 The effect of granulation on related substances

3 結(jié)論

本文通過對雙氯芬酸鉀片生產(chǎn)過程中工藝條件的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)制粒干燥過程中溫度越高，對雜質(zhì)III的影響越大，且原料自身穩(wěn)定性受溫度的影響很小。用含有水和醇的粘合劑制粒，在相同溫度下干燥，乙醇制粒對雜質(zhì)III的影響較大。選淀粉漿作為粘合劑，在較低的干燥溫度下將所有輔料先制粒，再與雙氯芬酸鉀原料、硬脂酸鎂混合后壓片包衣，能顯著降低雙氯芬酸鉀片中雜質(zhì)III含量，提高產(chǎn)品質(zhì)量，有利于臨床應(yīng)用。