雷利度胺治療自體造血干細胞移植后復發(fā)套細胞淋巴瘤一例并文獻復習

梁哲彬 吳婷婷 陳鑫麗 劉文賓 吳迪炯 胡慧瑾 俞慶宏 沈一平

·論著·

雷利度胺治療自體造血干細胞移植后復發(fā)套細胞淋巴瘤一例并文獻復習

梁哲彬1吳婷婷1陳鑫麗1劉文賓2吳迪炯2胡慧瑾2俞慶宏2沈一平2

周郁鴻2葉寶東2

目的 評價雷利度胺對自體造血干細胞移植(AHSCT)后復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤的療效。方法 回顧性分析浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院血液科收治的1例行AHSCT后2次復發(fā)套細胞淋巴瘤患者的臨床資料和治療經(jīng)過。先后應用雷利度胺聯(lián)合地塞米松以及雷利度胺聯(lián)合COD方案(環(huán)磷酰胺、長春瑞濱和地塞米松)治療，并結合文獻進行分析討論。結果患者經(jīng)以雷利度胺為主方案治療后，疾病再次獲得完全緩解，截至2015年11月初已經(jīng)隨訪6個月，疾病未見復發(fā)。結論 雷利度胺對復發(fā)難治性套細胞淋巴瘤有良好的治療效果，可以作為AHSCT后復發(fā)套細胞淋巴瘤患者有效的治療手段。

雷利度胺； 自體造血干細胞移植； 套細胞淋巴瘤

套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)是一種特殊類型的B細胞非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)，占NHL的5%～10%。目前臨床上尚無公認的標準治療方案，且該疾病的治療效果不佳，易復發(fā)，患者長期生存率較低[1]。盡管大劑量聯(lián)合化療后行自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation，AHSCT)使部分患者預后有所改善，但是仍有不少患者在移植后復發(fā)，且后續(xù)其他治療對復發(fā)患者療效較差[2]。雷利度胺是繼沙利度胺后新一代免疫調(diào)節(jié)劑，廣泛應用于治療血液及淋巴系統(tǒng)疾病[3]。本文回顧性分析浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院血液科應用雷利度胺治療1例行AHSCT后復發(fā)2次的MCL患者的臨床資料，并結合相關文獻報道，總結診治經(jīng)驗，以期提高對該疾病的認識和臨床療效。

1 臨床資料

患者男性，62歲，1990年因患肺鱗癌行左肺上葉切除，并行放療(具體不詳)。2012年6月因“發(fā)現(xiàn)左腋下無痛性腫塊1周”至杭州市腫瘤醫(yī)院就診?；颊邿o咳嗽、咳痰、胸痛、惡心及嘔吐等癥狀，有夜間盜汗，睡眠質量差。查體示：雙側頸部及鎖骨上未觸及明顯腫大淋巴結；雙側腹股溝分別可觸及一條索狀腫塊，大小約1 cm×2 cm，質地中等，活動度可，無壓痛；左腋下可觸及一腫塊，大小約4 cm×5 cm，質地中等，活動度差，無壓痛。除上述體征外，未見其他明顯陽性體征。血常規(guī)示：白細胞5.2×109/L，血紅蛋白117 g/L，血小板162×109/L。行左腋下淋巴結活檢，免疫組織化學檢查結果示：CD5(+)、CD3(-)、CD20(+)、CD79a(+)、細胞周期蛋白D1(+)、B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)(+)、Ki-67 30%；病理報告示淋巴結MCL。骨髓常規(guī)和病理活檢結果示：骨髓增生活躍，各階段細胞比例、形態(tài)未見異常，未見淋巴瘤細胞侵犯。

2012年7月11日，患者于中國人民解放軍第一一七醫(yī)院行正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查示：淋巴瘤多結區(qū)累及，雙側腋下、后腹膜、脾臟及骨髓出現(xiàn)浸潤。遂診斷為MCL。

自2012年7月起，患者于杭州市第一人民醫(yī)院進行R-CHODE化療方案治療：利妥昔單抗700 mg，第1天；環(huán)磷酰胺1.3 g，第2天；表阿霉素80 mg，第2～3天；長春新堿2 mg，第2天；依托泊苷0.1 g，第2～6天；地塞米松20 mg，第2～6天，聯(lián)合化療6次；R-CMOD方案(利妥昔單抗700 mg，第1天；環(huán)磷酰胺1.3 g，第2天；米托蒽醌10 mg，第2～4天；長春地辛4 mg，第2天；地塞米松20 mg，第2～6天)化療1次。完成上述化療方案后，查體未見明顯異常淋巴結腫大，復查PET-CT示：全身器官組織葡萄糖代謝活性未見明顯增高，結合臨床及影像學檢查，提示淋巴瘤完全緩解。

2013年1月，患者來我院行自體干細胞移植術。干細胞動員采用我科常規(guī)方案[4]：環(huán)磷酰胺4 g/m2，分2 d用，于白細胞計數(shù)跌至最低點日(1月28日)開始使用粒細胞集落刺激因子5～10 μg·kg-1·d-1，至干細胞采集結束當天。分別于2013年1月30日、31日應用血細胞分離機(COBE SPECTRA，美國金寶公司)進行采集，共采集2次，共獲得單個核細胞7.85×108/kg，其中CD34+細胞數(shù)為4.86×106/kg，-80 ℃冰箱冷凍保存。

2013年3月，給予患者SEAM方案：司莫司汀250 mg/m2，第1天；依托泊苷200 mg/m2，第2～5天；阿糖胞苷400 mg/m2，第2～5天；馬法蘭140 mg/m2，第6天。SEAM方案預處理48 h后回輸自體造血干細胞，患者移植后14 d造血功能恢復，且移植過程中無相關嚴重并發(fā)癥出現(xiàn)，之后每周門診隨訪，未予藥物治療。

2014年6月27日，患者因咳嗽、發(fā)熱(最高39.3 ℃)再次到我院就診，查血常規(guī)示：白細胞4.2×109/L，血紅蛋白99 g/L，血小板86×109/L；肺部CT檢查示：左肺肺癌術后改變，左肺門出現(xiàn)占位性病變(5.8 cm×5.7 cm)，左肺上葉前段支氣管閉塞，尖后段支氣管狹窄，考慮復發(fā)；左肺纖維灶；縱隔內(nèi)及左側心膈角淋巴結增大；心包積液，左側胸腔積液，縱隔胸膜增厚；左側胸壁皮下結節(jié)，轉移待排；兩側膈腳旁及腹膜后多發(fā)淋巴結增大(見圖1)。行纖維支氣管鏡活檢，病理提示MCL，病理免疫組織化學結果示：肺癌相關抗原(+)、CD20(+)、CD79a(+)、B細胞特異性激活蛋白(pax-5)(+)、末端脫氧核苷酸轉移酶(terminal deoxynucleotidyl transferase,TdT)(-)、CD2(-)、CD4(-)、CD5(+)、細胞周期蛋白D1(CyclinD1)(+)、CD8(-)、CD10(-)、CD43(+)、CD21(-)、CD7(-)、Bcl-2(+)、B淋巴細胞瘤-6(-)、細胞角蛋白7(cytokeratin7，CK7)(-)、甲狀腺轉錄因子1(thyroid transcription factor-1, TTF-1)(-)、嗜鉻粒素A(-)、突觸素(-)、P53(40%+)、Ki-67(50%+)。骨髓穿刺涂片示：未見淋巴瘤細胞侵犯，染色體核型正常。

注： 左肺癌術后，左肺門可見軟組織團塊(箭頭所示)，最大層面大小約5.9 cm×3.8 cm

結合患者病史、臨床癥狀、影像學檢查及病理結果，明確診斷為MCL復發(fā)，考慮到患者一般狀況差，難以耐受標準強度化療，故給予雷利度胺(25 mg，第1～21天)聯(lián)合地塞米松(20 mg，第1、8、15、22天)治療?；颊呓邮芑熀笈R床癥狀明顯好轉，咳嗽消失，體溫恢復正常。治療后1個月復查肺部CT示：左肺多處慢性炎癥，左側胸腔積液，心包積液，均較6月17日CT檢查結果明顯好轉(見圖2)?；颊咧委熯^程中出現(xiàn)胸背一過性皮疹，未停藥自行消退。骨髓抑制反應2級，僅為粒系，停藥后恢復。之后患者由于個人問題，未進一步鞏固治療。

注： 左肺癌術后，與前片相比左肺門團塊基本消失

2015年4月，患者因“腹脹1月余”再次到我院就診。查體：中度貧血貌；全身皮膚未見皮疹及出血點；雙側頸部、腋下、腹股溝未觸及淋巴結；胸骨區(qū)無明顯壓痛；雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心率86次/min，心律齊；腹部稍膨隆，無明顯壓痛及反跳痛；肝肋下未及，脾臟肋下可及約10 cm，質硬，無觸痛；雙下肢輕度水腫。血常規(guī)示：白細胞1.3×109/L，血紅蛋白70 g/L，血小板34×109/L。查骨髓穿刺涂片示：骨髓小?？梢姡挥泻思毎錾钴S，粒細胞/紅細胞比值為1.3；粒系增生活躍，占40.5%；紅系增生活躍，占30.5%；幼稚淋巴細胞占13%；環(huán)片見巨核細胞104個，產(chǎn)板巨核細胞占6%，考慮淋巴瘤骨髓侵犯可能性大。

2015年4月24日，給予患者COD方案(環(huán)磷酰胺1.2 g，第1天；長春瑞濱30 mg，第1天；地塞米松15 mg，第1～5天)聯(lián)合雷利度胺(25mg，第1～21天)治療，期間患者出現(xiàn)血全細胞計數(shù)下降明顯癥狀，全身明顯皮疹伴瘙癢不適，予西替利嗪、咪唑斯汀、甲潑尼龍以及成分輸血對癥治療。治療1個月后，患者全身癥狀明顯好轉，皮疹消退，血常規(guī)恢復正常范圍，脾臟肋下未及。復查骨髓穿刺涂片示：有骨髓小粒；有核細胞增生活躍，粒細胞/紅細胞比值為0.5；粒系增生減低，占30.0%，各階段中性粒細胞均減少；紅系增生活躍，占56.6%，以中晚幼紅細胞為主；淋巴細胞占8.5%；環(huán)片見巨核細胞65個，產(chǎn)板巨核細胞9個，血小板呈小簇分布，數(shù)量減少，提示疾病完全緩解。之后予雷利度胺(25 mg，第1～21天)聯(lián)合地塞米松(20 mg，第1、8、15、22天)鞏固治療3個療程。至2015年11月初，已經(jīng)隨訪6個月，患者病情持續(xù)緩解。

2 討 論

MCL是一種高度異質性疾病，具有惰性和侵襲性淋巴瘤的共同特點，且起病不明顯，發(fā)展迅速，發(fā)現(xiàn)時疾病常已處于Ⅲ/Ⅳ期，多累及肝、脾、淋巴結、骨髓、外周血以及多個結外部位?；颊咴诮邮軜藴手委煼桨负蟮闹形簧鏁r間為3～5年[5]。目前最新的報道可將其生存時間提高1倍以上，達5～6年[1]。超過95%的MCL患者由于存在t(11；14)(q13；q32)易位，導致CyclinD1過度表達[6-7]，因此CyclinD1過度表達被認為是MCL特征性細胞遺傳學改變，是診斷和鑒別MCL的重要依據(jù)。臨床治療方面，MCL作為高度惡性的NHL，目前標準的一線治療包括R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)等大劑量化療和AHSCT，其最初反應率較高，總體有效率為60%～97%[2]。盡管如此，MCL復發(fā)率仍然較高，且易產(chǎn)生化療耐藥，故其總體預后較差。

本例患者確診MCL時已累及脾臟、骨髓，疾病分期為Ⅴ期。最初按一線治療方案共進行6次R-CHODE方案和1次R-CMOD方案化療。為進一步提高遠期生存率，患者至我院進行了AHSCT，術后恢復尚可。但是移植后僅15個月即復發(fā)，復發(fā)后的MCL預后極差，尤其是AHSCT后復發(fā)的患者，其中位生存期僅1～2年，且沒有可供選擇、療效比較明確的治療方案。

雷利度胺是沙利度胺的4-氨基-戊二?；苌铮鳛樾乱淮拿庖哒{(diào)節(jié)劑，其對多種血液及淋巴系統(tǒng)疾病有治療作用，且不良反應相對較少。雷利度胺可以促進抗原提呈細胞攝取抗原，通過恢復樹突細胞功能增強免疫應答，從而抑制調(diào)節(jié)性T細胞的活性，并通過促進IFN和IL-2釋放，激活NK細胞和T細胞，增強其抗癌活性[3]。此外，雷利度胺還具有抗腫瘤細胞血管生成、免疫調(diào)節(jié)、直接抗腫瘤以及調(diào)節(jié)骨髓瘤微環(huán)境等作用[8]。有研究證明，腫瘤微環(huán)境在NHL的發(fā)病中有重要作用，因此雷利度胺可能可以用于治療NHL[3]。

美國食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)一項134例復發(fā)性難治性MCL患者的Ⅱ期臨床試驗結果，在2013年批準了雷利度胺用于兩種早期療法治療復發(fā)或進展的MCL患者[9]。在該研究中，所有患者曾單用或聯(lián)用過利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、蒽環(huán)類抗生素。研究結果顯示，經(jīng)雷利度胺治療后，患者總體反應率(overall response rates，ORR)為28%，完全緩解率(complete remission rate，CR)為7.5%，表明該藥物對于治療MCL有一定的作用[9]。此外，還有一項利用雷利度胺單藥治療15例復發(fā)性難治性MCL患者的研究，結果顯示ORR為53%，CR為20%，中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)為5.6個月[10]。另一項較大的調(diào)查研究中，研究人員選取57例復發(fā)性難治性MCL患者單用雷利度胺，其實際ORR和CR分別為35%和12%，中位PFS為8.8個月[11]。綜上可知，雷利度胺單藥治療復發(fā)性難治性MCL有一定的療效。此前Zaja等[12]報道用雷利度胺聯(lián)合地塞米松治療33例復發(fā)性難治性MCL患者，其ORR為52%，中位PFS為12個月，中位總生存期達20個月。由此可見，雷利度胺聯(lián)合地塞米松治療MCL較單藥療效更加明顯。

本例患者AHSCT術后復發(fā)，綜合考慮后，我們在疾病第1次復發(fā)時就采用雷利度胺聯(lián)合地塞米松的方案治療，取得了良好的臨床療效，肺部腫塊在1個療程后幾乎完全消失。但是患者1年內(nèi)再次復發(fā)，鑒于前次雷利度胺治療對患者療效明顯，MCL第2次復發(fā)時對方案稍加改進，用雷利度胺聯(lián)合COD方案治療。期間患者出現(xiàn)血全細胞計數(shù)下降，并伴有嚴重的全身皮疹和瘙癢不適。雷利度胺治療MCL最常見的3/4級不良事件(adverse events，AEs)是中性粒細胞減少(43%)、血小板減少(28%)以及貧血(11%)；主要的1/2級AEs是皮疹，大約占22%，且一般可以用抗組胺藥或低劑量類固醇控制[9]。故在使用雷利度胺治療期間需定期檢測血常規(guī)變化，當出現(xiàn)嚴重不良反應時應及時暫停用藥。本文患者曾出現(xiàn)嚴重皮疹，全血細胞計數(shù)最低曾跌至：白細胞計數(shù)0.6×109/L，血紅蛋白64 g/L，血小板計數(shù)9×109/L。我們先后使用了粒細胞集落刺激因子、西替利嗪、咪唑斯汀等對癥治療，并予輸血支持治療；患者血常規(guī)、皮疹等逐漸好轉。后再次復查骨髓穿刺涂片，未見淋巴瘤細胞侵犯。

根據(jù)本例患者的診治經(jīng)過，結合目前相關文獻，我們建議AHSCT后復發(fā)的MCL可以選擇雷利度胺聯(lián)合地塞米松方案作為挽救性治療。然而后續(xù)治療是用低劑量的雷利度胺維持治療還是再進行多個療程鞏固治療，還需要我們進一步探索。

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(本文編輯：徐小明)

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Lenalidomide for the patient with mantle cell lymphoma who relapsed after autologous hematopoietic stem cell transplantation: a case report and review of the literature

LiangZhebin1,WuTingting1,ChenXinli1,LiuWenbin2,WuDijiong2,HuHuijin2,YuQinghong2,ShenYiping2,ZhouYuhong2,YeBaodong2.1TheFirstClinicalMedicalCollegeofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310053,China;2DepartmentofHematology,theFirstAffiliatedHospitalofZhejiangUniversityofTraditionalChineseMedicine,Hangzhou310006,China

YeBaodong,Email: 13588453501@163.com

Objective To evaluate the efficiency of Lenalidomide in relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Methods A retrospective study was performed on 1 patient with relapsed mantle cell lymphoma after autologous hematopoietic stem cell transplantation(AHSCT). The patient was successively treated with Lenalidomide in combination with dexamethasone and COD(cyclophosphamide, vinorelbine and dexamethasone) respectively, and then discussed with literature. Results The patient achieved complete remission after Lenalidomide-based therapy, and now has been followed up for 6 months, and no recurrence of disease was found. Conclusions Lenalidomide has a good therapeutic effect for the relapsed/refractory mantle cell lymphoma,which can serve as an effective mean for relapsed mantle cell lymphoma after AHSCT.

Lenalidomide; Autologous hematopoietic stem cell transplantation; Mantle cell lymphoma

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.01.006

浙江省高校中青年學科帶頭人資助計劃(GK2011，2012)

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院1; 310006 杭州，浙江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院血液科2

葉寶東, Email: 13588453501@163.com

2015-12-01)