氯吡格雷的合成

趙明媚，周 菊，曹瑞山，胡 杰

（青島黃海制藥有限責任公司，山東 青島266000）

在我國腦血管疾病患病率高達4.9‰，研究表明，動脈粥樣硬化是此類疾病的基礎病因，而血小板抑制劑能有效地對抗動脈粥樣硬化血栓栓塞性疾病.氯吡格雷的化學名為（＋）－（S）－α－（2－氯苯基 ）－6，7－二氫噻吩并［3，2－c］吡啶－5（4H）－乙酸甲酯，臨床上用于預防心肌梗死、中風或有外周動脈疾病史患者的動脈粥樣硬化，與其他幾種應用比較廣泛的血小板抑制劑（阿司匹林、噻氯匹定等）相比較，作用強度和耐受性高于噻氯匹定，而與阿司匹林的總體耐受性相似，副作用也較其他幾種血小板抑制劑更小［1］.該產(chǎn)品由法國賽諾菲和美國施貴寶于1996年聯(lián)合開發(fā)，1997年獲得FDA批準，1998年3月正式在美國上市，商品名為“波立維”［2］.鄰氯扁桃酸，又名 α－ 羥基鄰氯苯乙酸，分子式C8H7O3Cl，相對分子質(zhì)量為186.5，具有R型和S型兩種對映體構型，在醫(yī)藥生產(chǎn)、不對稱合成、光學拆分等多個領域都有廣泛的應用.而其中R－鄰氯扁桃酸可以合成新型安全高效的抗血小板聚集藥物氯吡格雷.本文以R－鄰氯扁桃酸為起始原料，經(jīng)過酯化［3］、磺?；?］、取代［3］3步反應合成氯吡格雷.

反應過程如下圖所示：

實驗部分：

1 （R）－鄰氯扁桃酸甲酯的制備

將（R）－鄰氯扁桃酸、甲醇、濃硫酸以120∶40∶5（w／v／w）的比例投入反應容器內(nèi)，加熱回流反應4h，薄層檢測（乙酸乙酯、石油醚）反應完畢，減壓除去過量的甲醇，殘留的油狀物加入二氯甲烷，10%碳酸鉀溶液充分洗滌，有機層用水洗滌，干燥，濃縮，得到無色油狀物.

2 （R）－苯磺酰鄰氯扁桃酸甲酯的制備

氮氣下，將二氯甲烷、4－二甲氨基吡啶、（R）－鄰氯扁桃酸甲酯、三乙胺以20∶1∶12∶7（v／w／w／w）的比例投入反應器內(nèi)，冷卻至0℃，保持此溫度下滴加苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，比例為53∶150（w／v），加完后保持此溫度，反應3h，攪拌下加入1N鹽酸和二氯甲烷，比例為1∶1（v／v），分出有機層，水洗滌，干燥，濃縮得到無色油狀液體.

3 氯吡格雷的制備

將二氯甲烷、4，5，6，7－四氫噻吩并［3，2－c］吡啶以20∶3（v／w）的比例投入反應器內(nèi)，攪拌下加入30%碳酸鉀溶液、（R）－苯磺酰鄰氯扁桃酸甲酯，比例為15∶8（w／w），充分攪拌并加熱回流4～5h，冷卻，分層，有機層用水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥有機層后過硅膠床，用二氯甲烷洗滌硅膠，真空回收二氯甲烷至干，得氯吡格雷.液相檢測含量為99.2%，總收率為50%.

［1］Abbert D，F(xiàn)erran C，Mafrand JP.Thieno［3，2－c］pyridine derivatives，process for their preparation and their therapeutical use：EP，0099802［P］.1984－02－01.

［2］陳子明，杜玉民，鮑春和，等.氯毗格雷的合成路線圖解［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2002，33（4）：206－208.

［3］Andre B，Andree M.Hydroxyacetic ester derivatives，preparation method and use as synthesis intermediates：WO，9918110［P］.1990－04－15.

［4］Descamps M，Radisson J.Process for preparation of N－phenylacetyl deritative of tetrahydrothieno［3，2－ c］pyridine and intermediate of synthesis：EP，466569［P］.1992－01－15.