解碼口服降糖藥3.0時代

姚合斌

糖尿病藥物隨著人們對于糖尿病的認(rèn)識和探索，由1.0時代的主降糖至2.0時代降糖及安全性兼顧再，至3.0時代智能化精準(zhǔn)型降糖。

1.0 治療時代的里程碑

磺脲類降糖藥針對血糖出路進行降糖治療，刺激β細胞分泌胰島素，對控制血糖具有巨大貢獻。META分析顯示，磺脲類降糖藥物治療的HbA1c改變顯著優(yōu)于安慰劑，但是強效降糖的另一面，也帶來了低血糖風(fēng)險和體重增加，另外磺脲類藥物會誘導(dǎo)β細胞凋亡。UKPDS研究表明，采用如格列本脲這類磺脲類降糖藥，長期治療易繼發(fā)性失效，隨著病程進展，HbA1c回升，多項研究匯總發(fā)現(xiàn)，磺脲類治療在1-2年內(nèi)失效，HbA1c回升至治療前水平。隨著SU自身迭代升級，三代磺脲類在降糖療效和低血糖風(fēng)險上都有了很大的改善。但低血糖風(fēng)險、體重增加、未能改善β細胞功能以及心血管風(fēng)險這些問題，仍然是磺脲類無法避免的局限。

2.0時代：圍繞兩大高血糖病因，發(fā)現(xiàn)了更多的病理機制

腸促胰素效應(yīng)減弱、脂解作用增強、胰高血糖素分泌增多、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙。因此不同機制口服降糖藥物陸續(xù)上市，血糖穩(wěn)態(tài)管理擁有更多選擇，延緩碳水化合物吸收的AGI類藥物、改善胰島素抵抗的TZD類藥物及刺激胰島素分泌的GLN類藥物。同時降糖之外還需重視低血糖的發(fā)生：ADVANCE研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生嚴(yán)重低血糖的患者相比無該不良反應(yīng)的患者，心血管事件風(fēng)險顯著增加，大血管事件風(fēng)險提高2.45倍，CV死亡風(fēng)險增加2.78倍。另一項大型研究——DECODA研究表明，與空腹血糖相比，餐后血糖升高與心血管事件風(fēng)險增加顯著相關(guān)。餐后血糖的升高相比空腹血糖來說，造成的全因死亡率以及CVD死亡率顯著提升。隨后，餐后血糖管理也成為了關(guān)注重點，而針對餐后血糖的藥物應(yīng)運而生，AGi類降糖藥，作用于腸道，通過延緩碳水化合物吸收，降低PPG。一項RCT研究表明，阿卡波糖治療，可以顯著降低T2DM患者的餐后血糖，間接降糖的方式也帶來了良好的安全性，META分析表明， AGi低血糖發(fā)生風(fēng)險低于安慰劑。相比西方飲食，東方飲食的T2DM患者接受阿卡波糖治療，HbA1c降低更顯著。AGi最新的ACE研究結(jié)果公布，在已有冠心病的糖耐量受損的人群中，未能證實AGi的心血管獲益 。AGi胃腸道不良反應(yīng)約25%以上，影響患者依從性。如何權(quán)衡降糖療效與安全性，AGi給出了一個較好的答案，成為了2.0時代的佼佼者。但胃腸道不良反應(yīng)明顯，影響患者工作和生活，這又成了它難以突破的局限。同時，糖尿病治療的臨床需求還有很多，如何實現(xiàn)長期有效的降糖作用？多樣化的飲食習(xí)慣該如何降糖？服藥的便利性？更好的安全性？是否可以實現(xiàn)智能的血糖管理？

按需、全面、安全，DPP-4i 開啟智能降糖 3.0時代

根據(jù)基線血糖水平，智能調(diào)節(jié)降糖幅度，DPP-4i按需降糖的基礎(chǔ)是張弛有度的對α/β雙調(diào)節(jié)，DPP-4i抑制DPP-4，提高內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，GLP-1和GIP進一步作用于胰島α/β細胞，按需調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素，從而調(diào)控血糖，避免持續(xù)刺激胰島β 細胞。

沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療1.6年，A1C、FPG、PPG改變，以及A1C達標(biāo)率顯著優(yōu)于二甲雙胍單藥治療，各項血糖指標(biāo)得到全面改善 。SMART研究：沙格列汀 5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療，優(yōu)效于150mg、等效于 300mg阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍 。沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療154周，仍然保持有效的降糖作用，A1C下降可達0.4%，4年因血糖控制不佳而中斷或補救治療的患者比例低于二甲雙胍單藥組。

智能降糖的核心是按需分泌胰島素，改善β細胞功能。多種研究都證實了DPP-4抑制劑對β細胞的改善作用。動物實驗表明，沙格列汀能增加β細胞數(shù)量。金標(biāo)準(zhǔn)的鉗夾試驗也看到了沙格列汀治療相比格列美脲治療，I相胰島素應(yīng)答更優(yōu)，表明沙格列汀對β細胞功能改善優(yōu)于格列美脲。RCT研究顯示，沙格列汀治療長達2年，仍可顯著改善HOMA-2β，還能延緩胰島素的使用時間，減少胰島素使用量。綜合這些研究可以看出沙格列汀對β細胞的改善作用是非常顯著的。動物實驗結(jié)果顯示，沙格列汀治療第1天即增加β細胞數(shù)量，治療第11天，顯著增加β細胞數(shù)量。

沙格列汀單藥治療2年，對β細胞功能改善作用顯著優(yōu)于安慰劑；聯(lián)合治療，顯著優(yōu)于二甲雙胍。在對于胰島素的使用方面，沙格列汀治療2年，胰島素使用率降低31.7%，證實了沙格列汀可以延緩胰島素使用。此外，在沙格列汀治療后使用胰島素治療的患者中，胰島素使用劑量≥25%的患者比例顯著低于安慰劑組。說明沙格列汀對β細胞的改善作用，可以延緩胰島素使用，以及減少胰島素使用量。

META分析表明，相比安慰劑，DPP-4抑制劑的低血糖發(fā)生風(fēng)險低于安慰劑。而SU和GLN的RR高達2.63和7.92，表明相比安慰劑，這兩個藥物都顯著增加了低血糖風(fēng)險，DPP-4抑制劑治療的低血糖風(fēng)險低于SU和GLN。對體重影響方面，META分析表明，相比安慰劑，DPP-4抑制劑對體重影響與安慰劑相當(dāng)。而SU和GLN兩者治療會增加體重。沙格列汀與阿卡波糖對比的SMART研究表明，治療24周，沙格列汀組胃腸道不良反應(yīng)顯著低于阿卡波糖組 。SAVOR研究證實了沙格列汀具有良好的心血管安全性，均不增加主要和次要復(fù)合終點事件風(fēng)險。在基線ACR不同的糖尿病患者經(jīng)沙格列汀或安慰劑治療后，中位隨訪時間2.1年，研究結(jié)果顯示，不同eGFR基線水平下，扣除安慰劑效應(yīng)后，治療2年患者ACR均能顯著下降，說明不同eGFR基線水平的糖尿病患者經(jīng)沙格列汀治療后，均顯著改善ACR。提示沙格列汀可能存在潛在的腎臟保護作用。

除了改善腎功能，沙格列汀還能促進創(chuàng)口愈合：體外細胞實驗將不同DPP-4抑制劑與安慰劑加入產(chǎn)生裂隙的單層細胞中，隨著時間延長，DPP-4i治療組細胞的相對創(chuàng)口面積占比顯著低于安慰劑組。而在臨床研究中，沙格列汀治療的創(chuàng)口閉合速率更快，而創(chuàng)口閉合中位時間顯著低于安慰劑組。

DPP-4i智能降糖滿足新時代降糖需求疾病的本源，包括：

綜上口服降糖藥治療多元化時代，應(yīng)考慮更多治療需求：

1.0 時代，單純降糖：SU 降糖療效確切，低血糖、繼發(fā)失效等不足呼喚新一代藥物的出現(xiàn) 。

2.0時代，安全降糖：AGi 低血糖少，有效控制餐后血糖，但不能針對T2DM其它病理基礎(chǔ) 。中國人膳食結(jié)構(gòu)變化和ACE 研究結(jié)果重新審視以PPG為重心的降糖理念。

3.0 時代，智能降糖——滿足更多治療需求：①獨特的降糖機制，衍生胰島保護。沙格列汀獨特的促胰島素機制，增加和延長GLP-1和GIP作用，雙重調(diào)節(jié)α/β細胞；沙格列汀顯著改善β細胞功能，減少胰島素抵抗、增加胰島素分泌水平。②基于多重機制，沙格列汀實現(xiàn)腎功能保護：通過增加/延長具有腎保護的DPP-4酶底物作用、抑制炎癥等途徑實現(xiàn)腎保護③沙格列汀對微量白蛋白尿無不良影響。③SMART研究：沙格列汀 5mg 聯(lián)合二甲雙胍治療，優(yōu)效于150mg、等效于 300mg阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍。④低血糖風(fēng)險極低，胃腸道不良反應(yīng)低，Savor研究表明，其心血管安全性好。