英夫利西單抗聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)在中重度潰瘍性結(jié)腸炎治療中的臨床價值

邵曉曉，曹佳樂，俞玲敏，蔣益

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 消化內(nèi)科，浙江 溫州 325027；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 第二臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 溫州 325035）

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）是一組病因至今不明，以復(fù)發(fā)和緩解相交替、病情持續(xù)發(fā)展為特點的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。╟rohn’s disease，CD），我國以UC為主，且發(fā)病率逐漸上升[1]。由于目前UC確切病因不明，臨床缺乏特異性的治療方法，患者的病情常遷延、反復(fù)。英夫利西單抗（infliximab）對傳統(tǒng)療效不佳的中重度CD有良好的療效[2]，近年來已趨向?qū)⑵渑c免疫抑制劑聯(lián)用，而對于中重度UC的療效也逐漸受到關(guān)注。由于攝入不足、吸收不良等因素的影響，UC患者營養(yǎng)不良非常普遍。腸內(nèi)營養(yǎng)（enteral nutrition，EN）作為改善患者營養(yǎng)不良的治療措施，在CD的治療中已得到充分肯定[3]，在中重度UC中的價值也日益顯現(xiàn)。本研究擬探討英夫利西單抗聯(lián)合EN在中重度UC治療中的臨床價值，旨在為UC的治療提供新的思路。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2014年3月至2016年1月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院門診和住院治療的對傳統(tǒng)治療方案（5-氨基水楊酸、激素、免疫抑制劑）無效的中、重度UC患者20例（男10例，女10例）作為研究對象，平均年齡（39.6±14.8）歲。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會消化病分會制定的《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見》確定UC診斷標(biāo)準(zhǔn)及疾病的嚴(yán)重程度。按照UC患者病變部位及范圍分為：直腸型、左半結(jié)腸型、廣泛結(jié)腸型。病情嚴(yán)重程度評價根據(jù)患者改良的Mayo評分系統(tǒng)[4]。

1.2 方法 在傳統(tǒng)治療無效的中重度UC患者，逐漸停用5-氨基水楊酸類制劑口服（美沙拉嗪緩釋片1.0 g qid）和潑尼松片起始劑量0.75 mg/（kg·d），予硫唑嘌呤1 mg/（kg·d）（WBC明顯減少的3例患者除外），同時予以英夫利西單抗5 mg/kg劑量在0、2、6周給予基礎(chǔ)劑量治療，之后每隔8周給予相同劑量維持，共維持3次。同時患者第1次使用英夫利西單抗的時候聯(lián)合百普力（荷蘭Nutricia公司1 000 mL/d，約1 000 kcal）EN（采用鼻飼或口服的方法，1 000 mL/d×3月）治療。以上研究對象均為無血緣關(guān)系的浙江漢族人群，本研究經(jīng)過本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選者均簽署知情同意書。

1.3 療效評價 ①改良的Mayo評分：在第6次英夫利西單抗治療后以患者改良的Mayo評分系統(tǒng)進(jìn)行評價，有效定義為評分相對于基線值的降幅≥30%及≥3分； ②臨床癥狀及實驗室指標(biāo)：患者每次英夫利西單抗治療前后比較患者的臨床癥狀，同時比較Hb、ALB、CRP、ESR、WBC等實驗室指標(biāo)； ③內(nèi)鏡評價：評估腸黏膜愈合情況，黏膜愈合程度按所見潰瘍總面積較基線減少的百分比來判定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理方法 采用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。性別比較用χ2檢驗進(jìn)行分析，平均年齡比較用兩獨立樣本t檢驗進(jìn)行分析；UC患者治療前后的改良的Mayo評分、BMI、Hb、ALB、CRP、ESR、WBC等實驗室指標(biāo)采用配對t檢驗進(jìn)行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 UC患者一般情況 20例UC患者中，按照病變部位分為：直腸型3例，左半結(jié)腸型5例，廣泛結(jié)腸型12例；根據(jù)病變嚴(yán)重程度分為：中度8例，重度12例。在接受本方案治療前，曾行腸梗阻或腸穿孔手術(shù)的患者3例。治療前患者的臨床癥狀：腹瀉16例，黏液膿血便14例，腹痛12例，里急后重15例，體質(zhì)量減輕17例，結(jié)節(jié)紅斑1例，關(guān)節(jié)腫痛1例；治療前營養(yǎng)狀態(tài)：低蛋白血癥9例，貧血15例，BMI＜18.0 kg/m2的患者14例，BMI在18.0～22.0 kg/m2的患者6例。

2.2 UC患者治療前后Mayo評分比較 在英夫利西單抗聯(lián)合營養(yǎng)支持的治療后，評估患者改良的Mayo評分較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.428，P＜0.01）；其中16例（占80%）患者臨床有效；且15例（占75%）患者達(dá)到臨床緩解。腹瀉、黏液膿血便、腹痛、體質(zhì)量減輕等癥狀9例完全緩解，7例基本緩解。見表1。

表1 UC患者治療前后Mayo評分、CRP、ESR比較（n=20，

表1 UC患者治療前后Mayo評分、CRP、ESR比較（n=20，

組別 Mayo評分 CRP（mg/L） ESR（mm/h）治療前 11.26±4.37 36.72±26.79 24.84±18.54治療后 3.15±2.18 5.65± 3.87 6.54± 2.98 t 7.428 5.132 4.356 P＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 UC患者治療前后實驗室指標(biāo)比較 在英夫利西單抗聯(lián)合營養(yǎng)支持治療后，CRP較治療前顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.132，P＜0.01）；ESR較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.356，P＜0.01），見表1。

2.4 UC患者治療前后內(nèi)鏡結(jié)果比較 在英夫利西單抗聯(lián)合營養(yǎng)支持的治療后，12例患者達(dá)到黏膜愈合，黏膜愈合率60%，見圖1-2。

2.5 UC患者治療前后營養(yǎng)指標(biāo)比較 英夫利西單抗及營養(yǎng)支持治療結(jié)束后，患者的體質(zhì)量、BMI、Hb及ALB均較治療前顯著提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），所有UC患者治療后均無低蛋白血癥，僅有3例患者BMI＜18.5 kg/m2，4例患者貧血。見表2。

圖1 治療前，UC患者結(jié)腸黏膜充血水腫明顯，表面糜爛，滲出明顯，腸腔稍狹窄

圖2 治療半年后，UC患者結(jié)腸黏膜正常，血管紋理清晰，無明顯水腫和糜爛

表2 UC患者治療前后BMI、Hb、ALB比較（n=20，

表2 UC患者治療前后BMI、Hb、ALB比較（n=20，

組別 體質(zhì)量（kg） BMI（kg/m2） Hb（g/L） ALB（g/L）治療前 53.06±7.97 18.03±2.97 93.48±20.58 35.66±5.81治療后 58.01±7.01 20.45±2.68 115.18±15.97 42.62±4.12 t 2.090 2.710 3.730 4.370 P 0.044 0.010 0.001 0.001

2.6 UC患者治療后隨訪 隨訪6～24個月，發(fā)現(xiàn)其中1例患者發(fā)生惡性淋巴瘤，1例患者因自行停服硫唑嘌呤后病情復(fù)發(fā)，其余患者病情控制良好，隨訪未見復(fù)發(fā)。

3 討論

目前中重度UC特別是難治性UC的治療仍然是IBD領(lǐng)域的難點，約有15%的患者在整個病程中的某個時間會發(fā)展為重癥，甚至需行結(jié)腸切除術(shù)。TNF-α是腸道上皮細(xì)胞增殖和凋亡的主要促炎細(xì)胞因子，同時也是腸黏膜炎性反應(yīng)的核心環(huán)節(jié)[5]。研究表明TNF-α在CD[6]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）[7]、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）[8]、強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）[9]、銀屑病[10]等疾病的發(fā)病過程中增強(qiáng)和放大炎癥連鎖反應(yīng)，最終導(dǎo)致一系列的組織損傷和壞死。英夫利西單抗是一種人-鼠嵌合型單克隆抗TNF-α抗體，在體內(nèi)特異性與具有生物學(xué)活性的可溶性和膜結(jié)合型的TNF-α結(jié)合，阻斷導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄及其產(chǎn)生生物學(xué)活性的胞內(nèi)信號的啟動，最終使受損的炎癥組織得到修復(fù)[11]。研究報道，英夫利西單抗在CD治療中的效果已得到充分肯定，它可顯著緩解活動期CD的腸道炎癥[12]，還可預(yù)防CD患者疾病的復(fù)發(fā)[13]，近年來其在UC中的治療價值也備受關(guān)注。英夫利西單抗治療UC的推薦劑量為5 mg/（kg·d）靜脈滴注，分別于第0、第2、第6周使用，以后每隔8周給予相同劑量維持，連續(xù)使用6次為1個療程，以后可根據(jù)情況繼續(xù)維持治療。有研究發(fā)現(xiàn)對激素治療無效的UC患者，使用英夫利西單抗治療結(jié)腸切除術(shù)的風(fēng)險明顯下降[14]。

此外英夫利西單抗作為生物制劑其規(guī)范性用藥和個體化治療之間還存在著辯證的關(guān)系，在常規(guī)劑量和療程給藥效果不好的情況下提高給藥劑量，縮短治療療程可取得突出的療效[15]。英夫利西單抗為生物制劑，因其由人源性結(jié)構(gòu)和鼠源性結(jié)構(gòu)構(gòu)成所以在使用英夫利西單抗單抗時輸液反應(yīng)較常見，用藥前應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以減少急性輸液反應(yīng)和類血清樣反應(yīng)[16]。此外英夫利西單抗還有增加感染，激活潛在結(jié)核病及誘導(dǎo)二次腫瘤的風(fēng)險。另外，在英夫利西單抗使用時抗抗體的產(chǎn)生也是不可忽視的問題，定期監(jiān)測相關(guān)的抗體對于提高藥物治療的效果非常重要。此外，在本研究的UC隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，其中1例UC患者發(fā)生惡性淋巴瘤，但此惡性腫瘤的發(fā)生是否與英夫利西單抗或免疫抑制劑的使用直接相關(guān)尚有待進(jìn)一步的研究和觀察驗證。

在UC的臨床癥狀中營養(yǎng)不良已受到越來越多臨床醫(yī)師的重視。研究表明，通過調(diào)整EN制劑的量及成分可以達(dá)到改善營養(yǎng)狀態(tài)、提高生活質(zhì)量的目的[17]。目前認(rèn)為EN在誘導(dǎo)緩解方面具有安全有效的優(yōu)點。越來越多的證據(jù)支持，EN可以安全、有效地替代激素治療，不僅能誘導(dǎo)UC的疾病緩解，還能維持疾病緩解狀態(tài)，降低疾病的復(fù)發(fā)率。盡管目前EN治療UC的確切機(jī)制尚不十分明確，但主要的觀點認(rèn)為EN能改善UC患者的營養(yǎng)狀態(tài)，促進(jìn)腸上皮黏膜的修復(fù)和愈合，抵抗促炎細(xì)胞因子作用從而加強(qiáng)腸道屏障功能。

本研究顯示，經(jīng)英夫利西單抗聯(lián)合EN治療并予硫唑嘌呤維持緩解治療，UC患者的BMI、Hb、ALB水平較治療前顯著升高，臨床癥狀較治療前明顯改善，UC患者疾病活動度評分較前明顯下降，瘺管及竇道閉合效果明顯；實驗室指標(biāo)如CRP、ESR顯著降低。黏膜愈合是評估UC患者遠(yuǎn)期治療效果的重要標(biāo)準(zhǔn)，在本研究中，中重度UC患者經(jīng)英夫利西單抗聯(lián)合EN治療后，UC患者內(nèi)鏡下的黏膜潰瘍較前變淺、減少或愈合，且20例UC患者中12例患者經(jīng)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)達(dá)到黏膜愈合，提示在疾病活動期，患者的消化系統(tǒng)黏膜屏障功能受損的情況下，應(yīng)用英夫利西單抗為主的藥物治療聯(lián)合EN，對于合并腸瘺的患者效果顯著，有助于UC的緩解，有利于減少疾病的復(fù)發(fā)和手術(shù)的風(fēng)險，提示英夫利西單抗與EN具有協(xié)同作用，可以作為中重度UC患者的一線治療。

總之，對于中重度的UC患者，采用英夫利西單抗聯(lián)合EN為主誘導(dǎo)UC患者臨床緩解、并予硫唑嘌呤維持UC患者臨床緩解的方法對于治療中重度UC具有良好的臨床療效，可以改善患者的預(yù)后。但受本研究樣本量及隨訪時間所限，英夫利西單抗聯(lián)合EN的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步的臨床觀察。