靜息態(tài)fMRI觀察輕、中度阿爾茨海默病患者腦區(qū)功能連接異常

劉怡秋，孫 曼，陳元園，付修威，馬春潮，倪紅艷

(1.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院，天津 300070；2.天津醫(yī)院放射科，天津 300211；3.天津大學神經(jīng)工程與康復實驗室，天津 300072；4.天津市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，5.放射科，天津 300192)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)即老年癡呆癥，約占全部癡呆癥患者的60%～80%[1]，為漸進性神經(jīng)退行性疾病，早期以記憶障礙為特征，隨病程進展，認知等功能發(fā)生全面不可逆的損害。AD癡呆期分為輕、中、重度三個等級[2]，目前關于影像學鑒別輕、中度AD的研究尚屬少見。神經(jīng)影像學研究認為AD是一種“失連接相關綜合征”[3]。靜息態(tài)fMRI腦功能連接技術可揭示認知損害下患者潛在的神經(jīng)解剖與神經(jīng)病理生理的異常[3-4]，已為早期AD患者腦網(wǎng)絡連接以及后扣帶回、海馬、杏仁核等腦區(qū)間的失連接提供了豐富證據(jù)[5-6]。本研究分析輕、中度AD患者腦區(qū)功能連接改變及其差異，為研究AD進展的病理生理機制提供新的視角。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年12月—2017年12月于本院神經(jīng)內(nèi)科就診的AD患者。納入標準：①符合2011版美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和AD相關疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)“很可能AD”的診斷標準[7]；②臨床癡呆評估量表(clinical dementia rating, CDR)為1或2分；排除標準：①其他類型癡呆(血管性癡呆、額顳葉癡呆等)；②服用改善認知功能藥物治療史。以本院健康體檢者為健康對照(normal control, NC)組，年齡性別與AD患者相匹配。所有受試者均無MR檢查禁忌，右利手，無腦部外傷史、腦器質(zhì)性疾病史、神經(jīng)系統(tǒng)病史、精神疾病現(xiàn)病史及既往史。最終入組受試者75人，包括輕度AD組(CDR=1)、中度AD組(CDR=2)及NC組(CDR=0)各25人。所有受試者臨床信息和簡易智能狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination, MMSE)資料見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

表1 3組臨床資料(n=25)

1.2儀器與方法 采用Siemens Magnetom Trio Tim 3.0T系統(tǒng)，32通道頭相控陣表面線圈。掃描期間囑受試者閉目，保持清醒，無思維活動。固定頭部，采用EPI序列獲取靜息態(tài)fMRI，TR 2 000 ms，TE 31.4 ms，翻轉角90°，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，矩陣96×96，層厚2.4 mm，體素2.4 mm×2.4 mm×2.4 mm，無層間隔，采用同時多層采集技術(simultaneous multi-slice, SMS)，加速因子2，采集軸位圖像共54層，200個時間點，掃描時間6 min 48 s。采用3D T1W (MP-RAGE序列)矢狀位掃描獲取高分辨率結構像，TR 1 900 ms，TE 2.5 ms，TI 900 ms，翻轉角90°，F(xiàn)OV 256 mm×256 mm，矩陣256×256，層厚 1.0 mm，無間隔，體素1 mm×1 mm×1 mm，采集矢狀位圖像176層。

1.3數(shù)據(jù)預處理 采用Data Processing Assistant for Resting-State fMRI toolbox(http://rfmri.org/DPARSF)軟件行圖像預處理。剔除前10幀功能圖像，并進行時間校正、頭動校正(頭部平動位移超過2 mm或角度旋轉超過2°[8])。經(jīng)比較，3組頭動差異無統(tǒng)計學意義(單因素方差分析，P=0.40)后，遂將T1數(shù)據(jù)通過灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液分割，并配準到蒙特利爾神經(jīng)科學研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)模板標準空間，重采樣到3 mm×3 mm×3 mm大小的體素，同時回歸去除線性漂移、頭動、白質(zhì)以及腦脊液平均全局信號。對所有時間信號進行帶通濾波(0.01～0.08 Hz)。最后采用6 mm半高全寬高斯核進行空間平滑。

1.4構建全腦功能連接 基于靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)，利用自動解剖標定模板(automated anatomical labeling, AAL),將全腦劃分為116個腦區(qū)，作為功能連接節(jié)點。提取每個節(jié)點腦區(qū)所包含體素的時間序列平均值，通過計算每對腦區(qū)間時間序列的Pearson相關系數(shù)(r值)，應用Fisherr-to-z變換將r值轉化為z值，獲得全腦功能連接的鄰接矩陣。對受試者全腦功能連接的鄰接矩陣行獨立樣本t檢驗，采用FDR校正獲得有意義的功能連接。

1.5統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。正態(tài)分布資料以±s表示，以單因素方差分析3組間年齡、教育年限、MMSE)評分差異，組間兩兩比較采用LSD(方差齊時)或Dunnett'sT3(方差不齊時)檢驗。3組性別比較采用χ2檢驗。采用Matlab軟件，以單因素方差分析比較3組靜息態(tài)fMRI腦區(qū)功能連接對數(shù)據(jù)的差異，對差異有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)連接對采用雙樣本t檢驗比較任意2組間功能連接的差異。P<0.05(FDR校正)為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

3組受試者性別、年齡、受教育年限差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1；3組間MMSE評分差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，組間兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。

3組后扣帶回、海馬、小腦等相關腦功能連接差異有統(tǒng)計學意義。圖1為三維視圖，顯示單因素方差分析差異有統(tǒng)計學意義的腦區(qū)連接對以及雙樣本t檢驗兩兩比較的結果。

圖1 116個腦區(qū)有功能連接差異的腦區(qū)連接對(P<0.05，F(xiàn)DR校正) A.3組單因素方差分析功能連接有差異的腦區(qū)連接對; B.輕度AD組與NC組比較的功能連接差異; C.中度AD組與對照組比較存在功能連接差異; D.中度AD主要與輕度AD組比較存在功能連接差異 (顏色相同的節(jié)點表示分布于相同的腦網(wǎng)絡；SMN：感覺運動網(wǎng)絡；OCC：枕區(qū)網(wǎng)絡；DMN：默認模式網(wǎng)絡；CON：帶狀蓋系統(tǒng)；FPN：額頂網(wǎng)絡；CER小腦網(wǎng)絡)

與輕度AD組比較，中度AD組小腦內(nèi)小腦蚓部間，小腦蚓部與小腦腳、杏仁核，后扣帶回與顳部海馬、眶額中回等腦區(qū)功能連接減低，雙側海馬間、后扣帶回與頂葉內(nèi)側眶部額上回等腦區(qū)功能連接增加(表2)；與NC組比較，輕度AD組雙側海馬、小腦蚓部間連接增加，后扣帶回與顳部海馬、眶部額中回、背外側額上回，海馬與顳葉杏仁核等腦區(qū)功能連接減低(表3)。相比NC組，中度AD組小腦蚓部，小腦腳，后扣帶回與顳部海馬、眶部額中回、部分額-顳部等腦區(qū)功能連接減低，后扣帶回與內(nèi)側眶部額上回、雙側海馬等腦區(qū)功能連接增加(表4)。

表2 中度AD組與輕度AD組雙樣本t檢驗比較有差異的腦區(qū)連接對

3 討論

表3 輕度AD組與NC組雙樣本t檢驗比較有差異的腦區(qū)連接對

表4 中度AD組與NC組雙樣本t檢驗比較有差異的腦區(qū)連接對

本研究證實輕、中度AD患者全腦功能連接存在差異。與輕度AD組比較，中度AD組小腦內(nèi)部功能連接減低，包括小腦蚓部、小腦腳及小腦腳區(qū)與杏仁核連接減低；而與NC組比較，輕度AD組小腦蚓部之間功能連接增加。既往研究[9-10]發(fā)現(xiàn)AD患者和AD疾病小鼠模型的小腦存在與大腦類似的異常淀粉蛋白沉積改變。Franzmeier等[11]認為AD病理改變與腦功能連接異常有關聯(lián)；Sang等[12]推測小腦本身不具特定的某一認知功能，但通過聯(lián)合接受大腦皮層信息而參與對一系列皮層腦區(qū)信息的特定處理，進而發(fā)揮對認知、情感等調(diào)控作用。本研究發(fā)現(xiàn)中度AD組小腦內(nèi)部、尤其小腦蚓部間功能連接局部減低更明顯，推測其小腦、尤其是小腦蚓部較少參與認知過程的加工處理，即對高級認知功能信息的處理功能發(fā)生異常，提示中度AD患者存在小腦功能連接損害。

本研究發(fā)現(xiàn)輕度、中度AD患者海馬的連接增加，輕度AD海馬與顳部杏仁核連接減低。既往研究[13]認為AD患者海馬體萎縮最嚴重，與海馬有腦功能連接的腦區(qū)部分體積也有一定程度萎縮。AD患者雙側海馬體積萎縮，海馬間功能連接增加，以代償認知功能減退；但海馬與全局的功能連接減低[14]。本研究發(fā)現(xiàn)中度AD患者雙側海馬的同步活性持續(xù)增加，推測為對患者記憶功能減退的代償。

本研究發(fā)現(xiàn)，與NC組比較，輕、中度AD組后扣帶回與顳葉眶部額中回、海馬的連接均減低，中度AD組伴后扣帶回與部分額-顳部連接減低。后扣帶是默認網(wǎng)絡的重要中心節(jié)點。AD患者默認網(wǎng)絡功能連接下降的區(qū)域中，后扣帶回的功能連接減低最為顯著，而后扣帶回功能連接減低與患者記憶減低嚴重程度成正比[5,15]。本研究還發(fā)現(xiàn)中度AD患者后扣帶回與內(nèi)側眶部額上回連接增加，推測其同時存在內(nèi)側眶部額上回連接環(huán)路的微弱代償。

綜上所述，與輕度AD比較，中度AD患者主要表現(xiàn)為小腦內(nèi)功能連接減低以及海馬、后扣帶等相關功能連接異常改變。小腦功能連接異常在AD進程中起著較為重要的作用。