一類(lèi)帶有生理時(shí)滯與狀態(tài)反饋脈沖控制的胰島素治療模型研究

黃明湛,劉守宗,宋新宇,俞 玲，姚嬌艷

(信陽(yáng)師范學(xué)院 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院, 河南 信陽(yáng) 464000)

0 引言

近年來(lái)，隨著人們生活水平的逐步提高、生活模式的現(xiàn)代化和人均壽命的不斷延長(zhǎng)，世界各國(guó)糖尿病的發(fā)病率也隨之逐步升高,其慢性并發(fā)癥給患者生活帶來(lái)了眾多困擾.糖尿病是一種由于體內(nèi)胰島素分泌不足或胰島素的細(xì)胞代謝作用缺陷所引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的綜合征,其特征是血液中葡萄糖含量異常升高及尿中出現(xiàn)葡萄糖.

目前,還沒(méi)有一種有效的藥物或手段能治愈糖尿病，只能控制血糖達(dá)到一定的范圍，從而降低并延緩并發(fā)癥的發(fā)生，而控制的主要手段就是外源性胰島素或其類(lèi)似物的注入.由于無(wú)法根治糖尿病，患者一旦確診，就需要終身接受治療，作為基本藥物，胰島素給糖尿病患者帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).

糖尿病的治療，最普遍的治療方案就是皮下注射胰島素，這可以通過(guò)安置胰島素泵來(lái)實(shí)現(xiàn).此外，還處于研發(fā)階段的人工胰臟，將使病人無(wú)須在攝取食物時(shí)進(jìn)行熱量轉(zhuǎn)化計(jì)算，也能解除胰島素手動(dòng)注射的不便和痛苦.因此，人工胰臟也成了當(dāng)前研究的一大熱點(diǎn).

依據(jù)胰島素注射行為的特征，人體內(nèi)胰島素濃度會(huì)在短暫時(shí)間內(nèi)快速升高，近幾年里越來(lái)越多的數(shù)學(xué)研究者傾向于利用脈沖微分方程來(lái)描述血糖和控制激素胰島素之間的動(dòng)力學(xué)關(guān)系，并且得到了一些被廣泛接受的結(jié)論.此外，當(dāng)人們認(rèn)識(shí)到血糖-胰島素調(diào)節(jié)系統(tǒng)中多個(gè)生理性時(shí)滯的存在時(shí)，認(rèn)證各個(gè)時(shí)滯在調(diào)節(jié)機(jī)制中作用吸引了大批的學(xué)者，并取得了豐碩的成果[1-5].文獻(xiàn)[6]構(gòu)建并研究了一個(gè)時(shí)滯脈沖微分方程模型:

(1)

其中:G(t)=G0>0,I(t)=I0>0,t∈[-τ,0],τ=max{τt,τh,τs}.

文獻(xiàn)[7]中，針對(duì)人工胰臟的工作原理，構(gòu)建了一個(gè)帶有狀態(tài)反饋胰島素脈沖注射的半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng):

(2)

其中:M0={(G,I)|G=LG且I>IC},LG為一個(gè)預(yù)設(shè)閾值，IC可通過(guò)模型參數(shù)計(jì)算獲得.

縱觀之前學(xué)者利用脈沖微分方程對(duì)糖尿病患者胰島素治療的研究，文獻(xiàn)[6,7]均考慮了周期脈沖注射的環(huán)境，即是針對(duì)胰島素泵的研究，其中文獻(xiàn)[6]在文獻(xiàn)[7]的基礎(chǔ)上還增加考慮了三個(gè)生理時(shí)滯的作用.而文獻(xiàn)[7,8]都考慮了狀態(tài)反饋脈沖注射的環(huán)境，即針對(duì)人工胰臟的研究,但是為了應(yīng)用脈沖微分方程幾何理論和后繼函數(shù)方法，他們?cè)诮⒛Ｐ偷臅r(shí)候都沒(méi)有考慮生理時(shí)滯的因素.因此，我們嘗試著構(gòu)建帶有生理時(shí)滯和狀態(tài)反饋控制的血糖-胰島素調(diào)節(jié)系統(tǒng)，并從理論和數(shù)值兩方面對(duì)其加以研究.

1 建立模型

在文獻(xiàn)[6]和[7]的研究基礎(chǔ)上，我們進(jìn)一步建立一個(gè)帶有三個(gè)生理時(shí)滯和血糖狀態(tài)反饋控制的半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)，去描述配置有人工胰臟的病人體中胰島素和血糖的相互作用,模型如下:

(3)

其中M={(G,I)|G=LG且G′(t)>0}.模型(3)中各項(xiàng)的含義同文獻(xiàn)[6]一致，具體來(lái)講，Gin(t)表示攝取的糖量，f1(G)是人體胰島素的分泌量，f2(G)和f3(G)f4(I)分別代表不依賴(lài)于胰島素及依賴(lài)于胰島素的糖的消耗量，f5(I)是人體內(nèi)肝糖原的合成量.τt,τh和τs為內(nèi)分泌系統(tǒng)的三類(lèi)生理時(shí)滯,di是胰島素的降解率，σ為胰島素的注射劑量.

正如文獻(xiàn)[6]和[7]所述，上述系統(tǒng)所涉及的功能性反應(yīng)函數(shù)fi,i=1、2、3、4、5在實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)擬合中表現(xiàn)出特定的幾何屬性，因此在相關(guān)系統(tǒng)的數(shù)值模擬研究中，它們的具體表達(dá)式并不統(tǒng)一，大家更關(guān)注的在于它們的幾何屬性是否得了到滿(mǎn)足.簡(jiǎn)單起見(jiàn),我們將其幾何屬性轉(zhuǎn)化為函數(shù)特征表達(dá)如下[5-7]：

Gin(t)∈C([0,),(0,))是一個(gè)周期函數(shù)，不妨設(shè)其周期為ω.令

2 系統(tǒng)的解及血糖的控制

首先對(duì)一般的帶有時(shí)滯的狀態(tài)脈沖微分方程的解加以定義，然后討論系統(tǒng)(3)中血糖的控制.關(guān)于半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)的解映射的幾何定義已經(jīng)被學(xué)者們廣泛接受，它是從幾何意義上針對(duì)每?jī)蓚€(gè)脈沖間隔內(nèi)系統(tǒng)的初始點(diǎn)及解曲線加以描述而得到的.然而，當(dāng)我們添加了時(shí)滯的要素之后，解的幾何定義就失去了成立的基礎(chǔ).相鄰兩次脈沖間隔內(nèi)解的定義需要的初始條件不再是脈沖點(diǎn)上解的賦值，而是脈沖時(shí)刻及其前一個(gè)時(shí)滯時(shí)長(zhǎng)內(nèi)解的賦值，如何賦值在幾何上是沒(méi)有依據(jù)的，因此我們需要放棄幾何的方法，另行給出該類(lèi)方程解的定義，繼而討論該類(lèi)系統(tǒng)的動(dòng)力學(xué)性質(zhì).

2.1 時(shí)滯狀態(tài)脈沖微分方程的解

先給出帶有時(shí)滯的半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)的一般形式，然后給出其解的一般定義.為此，

令Ω為Rn上一個(gè)區(qū)域且Ω≠?,t0∈R,ψ∈[-τ,0],τ=max{τ1,τ2,…,τs},R+=[0,).

考慮初值問(wèn)題

t≥t0,x(t)?M{x};

(4)

x(t+t0)=ψ(t),t∈[-τ,0];

(5)

x(t+0)=x(t)+I(x(t)),x(t)∈M{x},

(6)

其中f:[t0,)×Ω×…×Ω→Rn,M{x}?Ω是一個(gè)超曲面，ψ(t)∩M{x}=?,t∈[-τ,0].t0>0,τi>0(i=1,2,…,s)為正常數(shù),且I:Ω→Rn.

記初值問(wèn)題(4)-(6)的解為x(t;t0,ψ).下面給出初值問(wèn)題(4)-(6)的解為x(t;t0,ψ)的表述.

1.對(duì)于t∈[t0-τ,t0],解x(t;t0,ψ)與函數(shù)ψ(t-t0)相一致.

2.設(shè)初值問(wèn)題(4)-(6)的積分曲線(t,x(t))與超曲面M{x}相遇的時(shí)間點(diǎn)為t1,t2,…(t0

(b)w0=t0;

注意到，一般地，可能會(huì)出現(xiàn)下述情況:

2.1. 當(dāng)w0

2.2. 當(dāng)wi

(2.2.1) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(7)

y(tk)=x(tk)+I(x(tk)).

(8)

(2.2.2) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(9)

y(wi)=x(wi).

(10)

(2.2.3) 如果

那么解x(t)等同于以下方程的解:

(11)

y(tk)=x(tk)+I(x(tk)).

(12)

3.如果點(diǎn)x(tk)+I(x(tk))?Ω,那么解x(t)在t>tk上沒(méi)有定義.

4.方程x(t)在[t0,)上是分段連續(xù)的,在點(diǎn)t1,t2,…∈[t0,)是左連續(xù)的且有

x(tk+0)=x(tk)+I(x(tk)),k=1,2,….

2.2 血糖的控制

考慮系統(tǒng)(3),假定從初始位置(G0,I0)出發(fā)的軌線遇到脈沖作用的時(shí)間點(diǎn)為tk,k=1,2,…,其中0≤t1

那么系統(tǒng)(3)可以改寫(xiě)成下述形式

(13)

其中00,t∈[-τ,0].

首先給出系統(tǒng)(13)解的正性.證明方法同文獻(xiàn)[6],這里略去證明過(guò)程.

命題1 假設(shè)(G(t),I(t))是系統(tǒng)(13)的一個(gè)解,且滿(mǎn)足G(t)=G0>0,I(t)=I0>0在t∈[-τ,0]上成立,其中τ=max{τt,τh,τs},那么G(t)>0,I(t)>0在t>0恒成立.

定理1 系統(tǒng)(13)中血糖水平G(t)是持久的.

證明根據(jù)功能性反應(yīng)函數(shù)f1、f2、f3、f4、f5的性質(zhì)可知，

(14)

針對(duì)血糖水平G,考慮如下兩個(gè)比較系統(tǒng)：

(15)

及

(16)

顯然,

(17)

(18)

根據(jù)比較定理知G1(t)≤G(t)≤G2(t),于是有

證畢.

3 數(shù)值模擬

本節(jié)通過(guò)數(shù)值模擬來(lái)探討在狀態(tài)反饋控制作用下影響血糖水平的要素.簡(jiǎn)單起見(jiàn)，選用文獻(xiàn)[7]中的功能性反應(yīng)函數(shù)fi,i=1、2、3、4.文獻(xiàn)[7]中的反應(yīng)函數(shù)f5是一個(gè)常數(shù)，為了研究肝糖原生成時(shí)滯的作用，選用文獻(xiàn)[3,5]中的反應(yīng)函數(shù)f5.參數(shù)的取法與文獻(xiàn)[7]相同.

由于生理時(shí)滯的作用，注射胰島素后要經(jīng)過(guò)一定的時(shí)間才能使抑制血糖升高的作用發(fā)揮出來(lái)，因此若人體能夠承受的血糖水平上限是1.9 g/L，那么設(shè)置控制閾值LG，需要使之低于1.9 g/L且達(dá)到一定程度，以達(dá)到預(yù)期的控制效果.

下面觀察3類(lèi)生理時(shí)滯的大小對(duì)體內(nèi)血漿中血糖濃度的影響.首先，考察胰島素輸送時(shí)滯τt.為此，選取τt=6、12、18 min，而其他的參數(shù)被固定為:注射劑量σ=50 mU，胰島素分泌時(shí)滯τs=10 min，肝糖原的合成時(shí)滯τh=40 min.圖1表明大的輸送時(shí)滯τt=18 min能更好地抑制血糖水平，但是小的輸送時(shí)滯τt=6 min帶來(lái)較小的震蕩.

圖1 胰島素輸送時(shí)滯τt對(duì)血糖水平變化的影響Fig. 1 The effect of transport delay of insulin τt on glucose level

對(duì)于肝糖原的合成時(shí)滯τh，選取τh=36、40、45 min，并固定τt=9 min.觀察對(duì)應(yīng)的3條解曲線，從圖2可以清楚地看到，較小的肝糖原生成時(shí)滯能帶來(lái)更好的控制效果.在3個(gè)取值中,τh=36 min使得血糖濃度處于最低位，這也與文獻(xiàn)[6]中結(jié)論一致.

固定胰島素輸送時(shí)滯τt=10 min，肝糖原的合成時(shí)滯τh=40 min，選取胰島素的分泌時(shí)滯τs=5、9、15 min，分別畫(huà)出血糖濃度的解曲線.圖3顯示，三條解曲線幾乎完全重合，這表明胰島素輸送時(shí)滯對(duì)血糖水平影響不大.這提示我們不必過(guò)于追求胰島素在體內(nèi)輸送的時(shí)效性.

圖2 肝糖原的合成時(shí)滯τh對(duì)血糖水平變化的影響Fig. 2 The effect of production delay of hepatic glucose τh on glucose level

除了3個(gè)生理時(shí)滯，我們也考慮了胰島素的注射劑量對(duì)血糖控制效果的影響.分別取定σ=20、50、80 mU，比較血糖濃度的3條解曲線.由圖4可以看到，當(dāng)脈沖注射劑量足夠大時(shí)，在預(yù)設(shè)的控制閾值約束下，系統(tǒng)存在周期解，而且胰島素的注射劑量越大，血糖控制的效果越好，即兩次注射的間隔越長(zhǎng)且血糖的水平越低.

圖3 胰島素的分泌時(shí)滯τs對(duì)血糖水平變化的影響Fig. 3 The effect of secretion delay of insulin τs on glucose level

圖4 胰島素注射劑量σ 對(duì)血糖水平變化的影響Fig. 4 The effect of insulin injection dose σ on glucose level

4 討論

針對(duì)利用人工胰臟對(duì)糖尿病患者的治療,本文既考慮了胰島素的脈沖注射,又兼顧了胰島素與血糖相互協(xié)制的生理機(jī)制中三個(gè)重要的生理時(shí)滯的作用,進(jìn)而建立起了一個(gè)新穎的帶有時(shí)滯效應(yīng)的狀態(tài)脈沖微分方程去模擬胰島素脈沖注射下血糖和胰島素相互作用的動(dòng)力系統(tǒng).由于該類(lèi)動(dòng)力系統(tǒng)在之前的研究中很少涉及，因此理論研究的手段幾乎沒(méi)有.為此，本文嘗試著對(duì)一般的時(shí)滯半連續(xù)動(dòng)力系統(tǒng)的解給出規(guī)范化的數(shù)學(xué)定義，并借助于時(shí)滯定時(shí)脈沖微分方程的方法討論了狀態(tài)反饋脈沖注射胰島素情形里血糖濃度的持久性.結(jié)果表明,通過(guò)調(diào)整胰島素的注射劑量可將血糖水平控制在理想范圍內(nèi).文中的數(shù)值模擬結(jié)果揭示:適中的胰島素輸送時(shí)滯及肝糖原合成時(shí)滯可以幫助降低血糖水平，而胰島素分泌時(shí)滯的大小幾乎不影響血糖水平.這表明，針對(duì)不同的病人個(gè)體，控制血糖的效率會(huì)有所不同.另外,數(shù)值模擬還顯示:在人工胰臟的應(yīng)用中，當(dāng)脈沖注射劑量足夠大時(shí)，在預(yù)設(shè)的控制閾值約束下，系統(tǒng)存在周期解，而且胰島素的注射劑量越大，血糖控制的效果越好，即兩次注射的間隔越長(zhǎng)且血糖的水平越低.