子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織HER-2的表達(dá)及其臨床意義研究

章杰捷 呂衛(wèi)國(guó)

子宮內(nèi)膜漿液性腺癌是一種少見(jiàn)的子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)亞型，多發(fā)生于絕經(jīng)后婦女，早期即可發(fā)生局部浸潤(rùn)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其惡性程度高，患者預(yù)后差[1]。人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）是一種跨膜酪氨酸激酶受體，可介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳遞，其過(guò)度表達(dá)與腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移、耐藥性及預(yù)后不良有關(guān)[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)，西方女性子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織中存在HER-2過(guò)表達(dá)情況，并指出HER-2特異性重組人源化單克隆抗體-曲妥珠單抗治療可能是過(guò)表達(dá)HER-2的子宮內(nèi)膜漿液性腺癌患者可選擇的治療新策略[5-6]。目前關(guān)于子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織HER-2表達(dá)情況國(guó)內(nèi)報(bào)道少見(jiàn)。本研究采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織HER-2的表達(dá)情況，并分析其與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，以期為尋找子宮內(nèi)膜漿液性腺癌治療新靶點(diǎn)提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2002年1月至2012年12月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的行手術(shù)治療的子宮內(nèi)膜漿液性腺癌患者51例，所有患者術(shù)前均未行放、化療或分子靶向治療。診斷主要依據(jù)術(shù)后標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查結(jié)果[7]，留取癌組織與配對(duì)的癌旁正常組織于-80℃環(huán)境中保存。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 回顧患者的年齡、身高、體重、BMI、糖尿病、高血壓、腫瘤分期[8]、病理組織成分、有無(wú)脈管瘤栓、腫瘤分化程度等。病理組織成分按漿液性腺癌組織所占比例，分為單純型（漿液性腺癌＜20%）和混合型(漿液性腺癌≥20%)。對(duì)所有患者進(jìn)行定期隨訪，隨訪截止日期為2017年12月31日。

1.2.2 癌組織與癌旁組織HER-2表達(dá)情況檢測(cè) 采用免疫組織化學(xué)染色法。操作步驟：取癌組織與癌旁組織石蠟標(biāo)本4μm連續(xù)切片，烤箱干燥后脫蠟至水。pH 9.0 EDTA抗原熱修復(fù)20min后，放置于Autostainer Link 48全自動(dòng)染色機(jī)（Dako公司）進(jìn)行免疫組織化學(xué)EnVision染色。HER-2表達(dá)情況結(jié)果評(píng)判：（1）根據(jù)切片中陽(yáng)性細(xì)胞占計(jì)數(shù)細(xì)胞比例計(jì)分：比例＜10%計(jì)0分，10%～24%計(jì)1分，25%～49%計(jì)2分，50%～74%計(jì)3分，≥75%計(jì)4分；（2）根據(jù)細(xì)胞著色程度計(jì)分：無(wú)色計(jì)0分，淡黃色計(jì)1分，棕黃色計(jì)2分，棕褐色計(jì)3分。陽(yáng)性細(xì)胞占計(jì)數(shù)細(xì)胞比例得分與細(xì)胞著色程度得分乘積代表HER-2表達(dá)情況，0～1分視為陰性表達(dá)，2分視為陽(yáng)性表達(dá)，3分及以上視為強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織HER-2表達(dá)情況，比較HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者臨床病理特征與預(yù)后?；颊呱鏁r(shí)間為從在本院接受治療開(kāi)始，至患者因該病死亡或至隨訪截止日的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織HER-2表達(dá)情況 免疫組織化學(xué)染色可見(jiàn)癌組織細(xì)胞膜上有較強(qiáng)且完整的棕黃色染色。HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者11例，占21.57%，其中5例呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。癌組織與癌旁組織HER-2表達(dá)情況顯微鏡下所見(jiàn)見(jiàn)圖1。

2.2 HER-2陽(yáng)性與陰性表達(dá)患者臨床病理特征比較HER-2陽(yáng)性與陰性表達(dá)患者身高、體重、BMI、糖尿病、高血壓、腫瘤分期、有無(wú)脈管瘤栓、腫瘤分化程度等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。與HER-2陰性表達(dá)患者相比，HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者年齡較大，混合型病理組織發(fā)生率較高（均P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

圖1 癌組織與癌旁組織HER-2表達(dá)情況顯微鏡下所見(jiàn)（×200）

表1 HER-2陽(yáng)性與陰性表達(dá)患者臨床病理特征比較

2.3 HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者預(yù)后比較至隨訪截止日，HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者存活1例（9.09%），死亡10例（90.91%）；HER-2陰性表達(dá)患者存活19例（47.50%），死亡21例（52.50%）。HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者5年生存率分別為18.43%、61.98%，HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者明顯低于陰性表達(dá)患者（P＜0.05）。HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者生存曲線比較見(jiàn)圖2。

圖2 HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者生存曲線比較

3 討論

子宮內(nèi)膜漿液性腺癌屬于Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌，與雌激素水平?jīng)]有明顯關(guān)聯(lián)，不存在非典型增生、原位癌等中間過(guò)渡階段，其惡性程度高，早期即具有向子宮深肌層浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管間隙受浸潤(rùn)及子宮外播散的傾向，常規(guī)手術(shù)及術(shù)后化療效果不佳，復(fù)發(fā)率較高、預(yù)后較差。因此，尋找子宮內(nèi)膜漿液性腺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中相關(guān)分子標(biāo)志物或成為早期診斷和治療的重要發(fā)展方向之一。研究表明，HER-2在細(xì)胞外刺激信號(hào)誘導(dǎo)下形成二聚體，導(dǎo)致受體自身酪氨酸激酶活化，并使下游PI3K/AKT通路活化，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[9]。HER-2基因擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)是腫瘤晚期和去分化的標(biāo)識(shí)，同時(shí)細(xì)胞E-cadherin減少，使細(xì)胞黏合力降低，產(chǎn)生浸潤(rùn)性和潛在轉(zhuǎn)移性，這些因素參與了子宮內(nèi)膜漿液性腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程[10-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織HER-2陽(yáng)性表達(dá)率為21.57%。與HER-2陰性表達(dá)患者相比，HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者年齡較大，混合型病理組織發(fā)生率較高。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，HER-2基因在子宮內(nèi)膜漿液性腺癌患者中的高表達(dá)預(yù)示著不良的預(yù)后[13-14]。本研究結(jié)果也顯示，HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者與陰性表達(dá)患者5年生存率分別為18.43%、61.98%，HER-2陽(yáng)性表達(dá)患者明顯低于陰性表達(dá)患者。

鑒于曲妥珠單抗在治療HER-2高表達(dá)的乳腺癌患者中的良好療效，以及子宮內(nèi)膜漿液性腺癌HER-2陽(yáng)性表達(dá)的存在，有學(xué)者開(kāi)始嘗試將曲妥珠單抗用于子宮內(nèi)膜漿液性腺癌患者治療的研究[5-6]。但目前暫沒(méi)有充分的證據(jù)證明曲妥珠單抗一定能使HER-2陽(yáng)性表達(dá)的子宮內(nèi)膜漿液性腺癌患者獲益。因此，深入研究HER-2基因在子宮內(nèi)膜漿液性腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制具有重要意義。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜漿液性腺癌組織HER-2陽(yáng)性表達(dá)的患者年齡較大，混合型病理組織發(fā)生率較高，且預(yù)后較差。