不同溫度下氟苯尼考在大菱鲆體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究*

陳 釗，羅 強(qiáng)，常志強(qiáng)

(1.中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所農(nóng)業(yè)部海水養(yǎng)殖病害防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 青島 266071；2.青島海洋科學(xué)與技術(shù)國(guó)家實(shí)驗(yàn)室海洋漁業(yè)科學(xué)與食物產(chǎn)出過(guò)程功能實(shí)驗(yàn)室,山東 青島 266071；3.中國(guó)海洋大學(xué)水產(chǎn)學(xué)院，山東 青島 266003；4.上海海洋大學(xué)水產(chǎn)與生命學(xué)院，上海201306)

大菱鲆(Scophthalmusmaximus)隸屬于輻鰭魚(yú)綱(Actinopterygii)鰈形目(Pleuronectiformes)菱鲆科(Scophthalmidae)菱鲆屬(Scophthalmus)，是原產(chǎn)于歐洲沿海的一種名貴比目魚(yú)，在中國(guó)又稱(chēng)多寶魚(yú)，具有生長(zhǎng)迅速、肉味鮮美、經(jīng)濟(jì)價(jià)值高等優(yōu)點(diǎn)[1]。中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院黃海水產(chǎn)研究所于1992年將大菱鲆引入我國(guó)，先后突破了大規(guī)模育苗和養(yǎng)殖關(guān)鍵技術(shù)，經(jīng)過(guò)多年的研究與推廣，已發(fā)展成為我國(guó)北方沿海工廠化養(yǎng)殖業(yè)的主導(dǎo)品種之一。2016年我國(guó)大菱鲆養(yǎng)殖總產(chǎn)量4.5萬(wàn)t，占世界養(yǎng)殖總產(chǎn)量80%，主要以工廠化養(yǎng)殖為主[2]。伴隨著大菱鲆養(yǎng)殖業(yè)的迅猛發(fā)展和集約化程度的不斷提高，養(yǎng)殖病害也頻繁發(fā)生，由于化學(xué)抗生素類(lèi)藥物具有成本低、見(jiàn)效快、操作簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，目前仍然是預(yù)防和控制養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)病害的主要方法。

水產(chǎn)用抗菌藥幾乎全部來(lái)源于人藥或獸藥，但魚(yú)類(lèi)不僅在解剖結(jié)構(gòu)、生理功能和用藥環(huán)境等方面與人類(lèi)、畜產(chǎn)動(dòng)物存在明顯差異，而且是變溫動(dòng)物，機(jī)體代謝活動(dòng)易受外界環(huán)境溫度變化影響，因此，針對(duì)人類(lèi)或畜產(chǎn)動(dòng)物開(kāi)發(fā)的藥物不能簡(jiǎn)單移植應(yīng)用于魚(yú)類(lèi)病害防治，需要開(kāi)展相應(yīng)的代謝動(dòng)力學(xué)研究，指導(dǎo)養(yǎng)殖生產(chǎn)安全用藥。

氟苯尼考(Florfenicol)又稱(chēng)氟甲砜霉素，是由美國(guó)先靈葆雅動(dòng)物保健公司(Schering-Plough Animal Health)在1980年代后期研發(fā)的一種獸用氯霉素類(lèi)廣譜抗菌藥。氟苯尼考對(duì)氣單孢菌(Aeromonas)、鏈球菌(Streptococcus)、弧菌(Vibrio)和愛(ài)德華氏菌(Edwardsiella)等病原菌引起的魚(yú)類(lèi)疾病也有明顯的防治效果，已被中、美、日、韓等25個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用于水產(chǎn)養(yǎng)殖，是世界范圍內(nèi)水產(chǎn)養(yǎng)殖中應(yīng)用最廣泛的藥物之一。目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已研究了氟苯尼考在大西洋鮭(Salmosalar)、牙鲆(Paralichthysolivaceus)、日本鰻鱺(Anguillajaponica)、羅非魚(yú)(Oreochromisniloticus×O.aureus)、點(diǎn)帶石斑魚(yú)(Epinepheluscoioides)、大黃魚(yú)(Pseudosciaenacrocea)、Piaractusmesopotamicus、鯽(Carassiusauratuscuvieri)、斑點(diǎn)叉尾鮰(Ictaluruspunctatus)、鯰魚(yú)(Silurusasotus)、黃鱔(Monopterusalbus)和克氏原螯蝦(Procambarusclarkii)等體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特征[3-17]。但關(guān)于該藥物在大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究以氟苯尼考為試驗(yàn)藥物，設(shè)定不同養(yǎng)殖溫度，比較氟苯尼考在大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特征，以期為大菱鲆養(yǎng)殖生產(chǎn)中科學(xué)合理使用氟苯尼考提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)在煙臺(tái)開(kāi)發(fā)區(qū)天源水產(chǎn)有限公司進(jìn)行。健康大菱鲆體質(zhì)量481～546 g，養(yǎng)殖于30 m2水泥池，流水養(yǎng)殖，連續(xù)充氣，鹽度30，pH 8.1～8.2，利用過(guò)濾海水和地下深井海水分別調(diào)節(jié)養(yǎng)殖水溫為14和17 ℃。大菱鲆無(wú)用藥史，試驗(yàn)前暫養(yǎng)2周，投喂大菱鲆專(zhuān)用配合飼料。

1.2 實(shí)驗(yàn)藥品

氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)品，購(gòu)自中國(guó)獸藥監(jiān)察所，純度≥99%；氟苯尼考注射液(1g/10 mL)購(gòu)自濰坊鳶城獸藥有限公司；乙腈、甲醇為色譜純，購(gòu)自Sigma公司，乙酸乙酯、正己烷為國(guó)產(chǎn)分析純。

1.3 實(shí)驗(yàn)儀器

高效液相色譜儀(Agilent1200)，配備四元泵、紫外檢測(cè)器和Agilent TC-C18色譜柱(4.6×250 mm，5 μm)；內(nèi)切式高速分散均質(zhì)機(jī)(XHF-D)；水浴加熱氮吹儀(HSC-24B)；漩渦振蕩器(XW-80A)；Eppendorf高速離心機(jī)等。

1.4 給藥與采樣

實(shí)驗(yàn)分4組，分別為14 ℃靜注、14 ℃口灌、17 ℃靜注和17 ℃口灌，每組100尾魚(yú)。試驗(yàn)魚(yú)在給藥前禁食24 h，給藥后96 h內(nèi)正常投喂配合飼料，自由采食。農(nóng)業(yè)部《新編漁藥手冊(cè)》推薦魚(yú)類(lèi)口服氟苯尼考劑量為7～15 mg/kg BW，選擇上限15 mg/kg BW作為本試驗(yàn)中靜注和口灌給藥劑量，以期獲得明顯試驗(yàn)效果。靜注給藥時(shí)，先用棉質(zhì)毛巾將魚(yú)體包裹以防止魚(yú)體劇烈掙扎，尾靜脈單次注射藥物，然后分別于給藥前(0 h)和給藥后0.25、0.5、1、2、4、6、8、16、24、48和96 h隨機(jī)取6尾魚(yú)經(jīng)尾靜脈單次無(wú)菌采血，置于內(nèi)壁經(jīng)肝素鈉處理的5 mL一次性采血管，4 000 r/min離心10 min分離血漿，將血漿轉(zhuǎn)移到新離心管中-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采血后的試?yàn)魚(yú)被移出試驗(yàn)池棄用。

口灌給藥時(shí)，先用棉質(zhì)毛巾將魚(yú)體包裹以防止魚(yú)體劇烈掙扎，用棄去針頭的1 mL無(wú)菌注射器吸取400 μL飼料混懸液，根據(jù)魚(yú)體重添加一定量的氟苯尼考注射液后從口部將含藥混合液?jiǎn)未喂嗳氪罅怫椅覆?，然后分別于給藥前(0 h)和給藥后0.25、0.5、1、2、4、8、12、16、24、48和96 h隨機(jī)取6尾魚(yú)經(jīng)尾靜脈單次無(wú)菌采血，置于內(nèi)壁經(jīng)肝素鈉處理的5 mL一次性采血管，4000 r/min離心10 min分離血漿，將血漿轉(zhuǎn)移到新離心管中-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。采血后的試?yàn)魚(yú)被移出試驗(yàn)池棄用。

試驗(yàn)期間各組試驗(yàn)魚(yú)均未出現(xiàn)死亡。

1.5 樣品處理

血漿樣品在室溫下自然解凍，移取1 mL置于10 mL離心管中，加入乙酸乙酯4 mL，于漩渦振蕩器上振蕩5 min，室溫靜置2 h，然后5 000 r/min條件下離心15 min，吸取全部上清液于新的10 mL離心管中，40 ℃恒溫水浴條件下氮?dú)獯蹈?，殘留物? mL流動(dòng)相漩渦振蕩溶解，再加入2 mL正己烷去除脂肪，漩渦振蕩，室溫條件下，靜置2～3 h，仔細(xì)除去上層正己烷，處理過(guò)的樣品經(jīng)0.22 μm濾膜過(guò)濾后，用高效液相色譜儀測(cè)定樣品中藥物含量。

1.6 色譜條件

流動(dòng)相：乙腈∶水=27∶73(v∶v)；紫外檢測(cè)器，波長(zhǎng)：223 nm；柱溫：30℃；流速：0.8 mL/min；進(jìn)樣量：20 μL。

1.7 標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)確定

準(zhǔn)確稱(chēng)取氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)品0.01 g，用新配制的流動(dòng)相配成100 μg/mL的母液(適量甲醇助溶)，然后用流動(dòng)相依次稀釋成50.00、25.00、10.00、5.00、2.50、1.00、0.50、0.25、0.10、0.05、0.025、0.01 μg/mL的氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)溶液，依次從低濃度到高濃度進(jìn)行HPLC檢測(cè)，記錄各濃度的峰面積。以檢測(cè)的峰面積為縱坐標(biāo)，氟苯尼考各標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)，計(jì)算回歸方程和相關(guān)系數(shù)。最低檢測(cè)限的確定參照王翔凌等[18]方法。

1.8 回收率和精密度的測(cè)定

回收率：準(zhǔn)備2組濃度為0.1、1和10 μg/mL的氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)液各1 mL。一組分別加入0.5 mL空白血漿中，每個(gè)濃度3個(gè)平行，樣品經(jīng)處理后進(jìn)行HPLC測(cè)定，另一組氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)溶液直接進(jìn)行HPLC測(cè)定，按如下公式計(jì)算回收率：

回收率=(樣品處理后標(biāo)準(zhǔn)溶液液的測(cè)定值/標(biāo)準(zhǔn)溶液的測(cè)定值)×100%。

精密度：取0.1、1和10 μg/mL不同濃度氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)溶液，加入空白血漿中，樣品經(jīng)處理后于1天內(nèi)分別重復(fù)進(jìn)樣5次和連續(xù)進(jìn)樣5 d，計(jì)算3個(gè)濃度水平響應(yīng)值峰面積的變異系數(shù)C.V(%)。

1.9 數(shù)據(jù)處理

藥-時(shí)數(shù)據(jù)采用DAS 2.0軟件計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，并以權(quán)重1、1/C和1/C23種情況擬合一室、二室和三室模型，根據(jù)AIC和R2值來(lái)判斷最佳房室模型。

2 結(jié)果

2.1 檢測(cè)方法

氟苯尼考在0.025～100 μg/mL濃度范圍內(nèi)有良好的相關(guān)性，線(xiàn)性回歸方程為：Y=53.701X-0.705，相關(guān)系數(shù)R2=0.999 9(見(jiàn)圖1)。本檢測(cè)方法最低檢測(cè)限為0.025 μg/mL。本實(shí)驗(yàn)條件下，氟苯尼考在血漿中的回收率范圍在79.9%～86.4%之間；日內(nèi)和日間精密度范圍分別為1.7%～3.6%和2.8%～4.4%，均在10%以?xún)?nèi)，符合生物測(cè)定方法要求。

圖1 氟苯尼考標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)Fig.1 Standard curve of florfenicol

2.2 氟苯尼考在大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特征

在14和17 ℃2種溫度下，分別采用靜注或口灌給藥方式給予大菱鲆氟苯尼考后，氟苯尼考在大菱鲆血漿中的濃度變化情況見(jiàn)圖2和3。靜注給藥后0.25 h，血漿中氟苯尼考濃度分別為77.1±40.7和(98.2±57.1) μg/mL，2 h內(nèi)分別快速降至37.7±3.2和(45.0±6.8) μg/mL，之后繼續(xù)緩慢下降，至96 h時(shí)分別為0.4±0.0和(0.2±0.1) μg/mL。口灌給藥后，血漿中氟苯尼考濃度逐漸升高，均在12 h時(shí)達(dá)到峰值(Cmax)6.5±0.9和(6.7±0.7) μg/mL，之后緩慢下降，24 h時(shí)分別降至2.7±1.8和(2.4±1.1) μg/mL，96 h時(shí)分別為0.09±0.08和(0.05±0.07) μg/mL。采用DAS2.0軟件對(duì)藥-時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：在14 ℃水溫下，大菱鲆靜注氟苯尼考后的藥時(shí)數(shù)據(jù)可以用三室模型擬合，方程為：C靜注= 417.17e-9.49 t+20.37e-0.28 t+31.17e-0.04 t；口灌氟苯尼考后的藥時(shí)數(shù)據(jù)可以用二室模型擬合，方程為：C口灌= 12.34e-0.25 t+9.84e-0.05 t。在17 ℃水溫下，靜注氟苯尼考后的藥時(shí)數(shù)據(jù)可以用三室模型擬合，方程為：C靜注= 76.03e-2.17 t+15.23e-0.36 t+42.4e-0.06 t；口灌氟苯尼考后的藥時(shí)數(shù)據(jù)可以用二室模型擬合，方程為：C口灌= 17.02e-0.17 t+10.78e-0.06 t。主要代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1。

圖2 不同溫度條件下靜注給藥后氟苯尼考在大菱鲆血漿中的濃度變化情況Fig.2 Change of florfenicol concentration in plasma of turbot following a single intravenous administration at different temperature

圖3 不同溫度條件下口灌給藥后氟苯尼考在大菱鲆血漿中的濃度變化情況Fig.3 Change of florfenicol concentration in plasma of turbot following a single oral administration at different temperature

3 討論

3.1 氟苯尼考在大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特征

氟苯尼考是水產(chǎn)養(yǎng)殖領(lǐng)域中常用的抗生素，其在大西洋鮭、牙鲆、日本鰻鱺、羅非魚(yú)、鯽、斑點(diǎn)叉尾鮰、鯰魚(yú)、黃鱔等養(yǎng)殖魚(yú)體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特征已見(jiàn)報(bào)道，但針對(duì)大菱鲆開(kāi)展的相關(guān)研究還未見(jiàn)報(bào)道。本研究在不同溫度條件下給大菱鲆口灌氟苯尼考后，其體內(nèi)代謝變化過(guò)程均可以使用二室開(kāi)放模型描述，與鯽[11]一致。口灌給藥后，氟苯尼考在大菱鲆血液中的濃度緩慢升高，12h時(shí)達(dá)到峰值(Cmax)6.5 mg/L，這與羅非魚(yú)[6]研究結(jié)果一致，但明顯慢于大西洋鮭(6 h)、牙鲆(4 h)、鯰魚(yú)(8 h)、黃鱔(5 h)、斜帶石斑魚(yú)(4 h)、日本鰻鱺(3.4～6.5 h)和鯽(1.61 h)等其他養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)[3-4，8，11，14-15，17]；氟苯尼考在大菱鲆體內(nèi)的平均消除半衰期為12.45～14.48 h，與鯰魚(yú)(15.69 h)、黃鱔(13.46 h)、日本鰻鱺(14.99 h)、斜帶石斑魚(yú)(11.57 h)相近，明顯較鯽(2.17 h)和羅非魚(yú)(10.03 h)慢[6，8，11，14-15，17]。靜注給藥方式對(duì)于水產(chǎn)養(yǎng)殖動(dòng)物的實(shí)際應(yīng)用意義不大，但靜注給藥獲得的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)是計(jì)算口服、肌注、藥浴等其他給藥方式的生物利用度(F)所必需的，目前僅有在斑點(diǎn)叉尾鮰、大西洋鮭、鯰魚(yú)和牙鲆等少數(shù)養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)上的研究報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)大菱鲆口灌氟苯尼考的生物利用度為17.02%～18.24%，明顯低于斑點(diǎn)叉尾鮰(100%)、大西洋鮭(99%)和鯰魚(yú)(92.61%)[3，12，14]，而與牙鲆(43%)[4]具有一定的可比性。與其他常見(jiàn)海、淡水養(yǎng)殖魚(yú)類(lèi)相比，大菱鲆體內(nèi)氟苯尼考的吸收、分布和消除速率均較慢，這可能是因?yàn)榇罅怫覍儆诤Ｑ蟮讞~(yú)類(lèi)，活動(dòng)性差、物質(zhì)代謝緩慢所致。據(jù)報(bào)道，鲆鰈魚(yú)類(lèi)較其他魚(yú)類(lèi)的鰓表面積小、心臟容積小、血紅細(xì)胞壓積和血紅蛋白水平低、動(dòng)脈血壓和心輸出量低、血流灌注程度也相對(duì)較低[19]。牙鲆和大菱鲆雖然同屬于底棲鲆鰈魚(yú)類(lèi)，但牙鲆更偏肉食性，適溫范圍廣，活動(dòng)性強(qiáng)，肝代謝酶活性也較大菱鲆高[20]。

表1 不同溫度條件下氟苯尼考在大菱鲆體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)Table 1 Parmacokinetic parameters of florfenicol in turbot at different temperatures

注：3室模型中，A、B和G分別為分布相Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期的零時(shí)截距，α、β和γ為各期速率常數(shù)；t1/2α fast為快分布相半衰期，t1/2α slow為慢分布相半衰期，t1/2β為消除相半衰期。2室模型中，A和B分別為分布相和消除相零時(shí)截距，α和β為分布和消除速率常數(shù)；t1/2Ka為吸收半衰期，t1/2α為分布相半衰期，t1/2β為消除相半衰期，K10為藥物自中央室的消除速率。Vd為表觀分布容積；CL為清除率；AUC為曲線(xiàn)下面積；tmax，達(dá)峰時(shí)間為Cmax為峰濃度；F為生物利用度。
Notes: In three-compartment modeling，A，BandGare the zero-time drug concentration intercepts for the first，second and third phases，andα，βandγare the rate constant of slope for three phases，respectively;t1/2α fastis the fast distribution half-life，t1/2α slowis the slow distribution half-life，andt1/2βis the elimination half-life.In two-compartment modeling，AandBare the zero-time drug concentration intercepts for the distribution and elimination phase，α is the distribution rate constant，andβis the elimination rate constant;t1/2kais the absorption half-life，t1/2αis the distribution half-life，andt1/2βis the elimination half-life，K10is the elimination rate of drugs from the ceniral compartment.In addition，Vdmeans apparent volume of distribution，CLmeans body clearance，AUCmeans area under the concentration-time curves，Tmaxmeans time to reach the maximum concentration，Cmaxmeans maximum concentration，andFmeans bioavailability.

3.2 溫度對(duì)氟苯尼考代謝動(dòng)力學(xué)特征的影響

外界水溫變化會(huì)影響?hù)~(yú)類(lèi)體溫及新陳代謝速率等生理活動(dòng)，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)過(guò)程。魚(yú)類(lèi)學(xué)家[21]普遍認(rèn)為硬骨魚(yú)類(lèi)生理代謝速率與水溫成正相關(guān)性，一定范圍內(nèi)水溫每升高1 ℃，魚(yú)類(lèi)代謝活力將提高10%。Bjorklund[22]最早證實(shí)溫度升高會(huì)加快噁喹酸在虹鱒體內(nèi)的吸收和排泄，林茂等[17]研究了20、24和28 ℃3種溫度下氟苯尼考在鰻鱺體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)特征，證實(shí)高溫條件下鰻鱺對(duì)氟苯尼考的吸收、消除速率均比在低溫條件下快。大菱鲆屬于海洋冷水性魚(yú)類(lèi)，對(duì)溫度指標(biāo)要求較嚴(yán)，最適生長(zhǎng)溫度為14～17 ℃，我國(guó)養(yǎng)殖大菱鲆主要采用深井海水室內(nèi)工廠化模式，水溫波動(dòng)范圍較小，但在炎熱夏季也會(huì)出現(xiàn)水溫升高情況。為此，本研究比較了14和17 ℃水溫下氟苯尼考的代謝動(dòng)力學(xué)特征，與14 ℃時(shí)的代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)相比較，17 ℃時(shí)氟苯尼考靜注給藥后的分布相和消除相半衰期均縮短，表觀分布容積增加；口灌給藥后消除相半衰期縮短，表觀分布容積和分布相半衰期均增加；口灌給藥后的達(dá)峰時(shí)間沒(méi)有明顯變化，但峰濃度升高，生物利用度也升高了。這些結(jié)果表明，溫度升高會(huì)促進(jìn)大菱鲆對(duì)氟苯尼考的吸收、分布和消除，提高口灌生物利用效率。

3.3 氟苯尼考給藥方案建議

我國(guó)大菱鲆養(yǎng)殖所發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌性疾病多由弧菌屬細(xì)菌引起，主要病原菌包括鰻弧菌(Vibrioanguillarum)、哈維氏弧菌(Vibrioharveyi)、燦爛弧菌(Vibriosplendidus)、溶藻弧菌(Vibrioalginolyticus)和大菱鲆弧菌(VibrioScophthalmi)等[23]，此外遲鈍愛(ài)德華氏菌(Edwardsiellatarda)也是引起大菱鲆腹水病的主要病原之一。制定抗菌素用藥方案需要根據(jù)藥效學(xué)(PD)和藥動(dòng)學(xué)(PK)研究結(jié)果進(jìn)行綜合考量，給藥間隔期間血藥物濃度必須維持超過(guò)病原菌MIC值才能起到治療作用。研究表明，氟苯尼考對(duì)溶藻弧菌、哈維氏弧菌、鰻弧菌、遲鈍愛(ài)德華氏菌、殺鮭氣單胞菌(Aeromonassalmonicida)等海水養(yǎng)殖常見(jiàn)菌有較強(qiáng)抑制作用，MIC值均低于2 μg/mL[24-26]。本研究中，大菱鲆經(jīng)口給藥后的血藥濃度在24 h時(shí)仍維持在2 μg/mL以上，可以有效抑制這些病原菌增殖，但AliAbadi & Lees等學(xué)者認(rèn)為當(dāng)抗菌素的PK/PD聯(lián)合指標(biāo)AUC/MIC≥100或Cmax/MIC>8時(shí)，才能避免由于耐藥菌株產(chǎn)生而造成進(jìn)一步的藥物選擇壓力[27]。因此，建議應(yīng)用氟苯尼考防治大菱鲆細(xì)菌性病害時(shí)提高口服劑量，并連續(xù)使用。按照徐叔云等[28]提出的公式進(jìn)行估算，設(shè)定期望穩(wěn)態(tài)血藥濃度為10倍MIC，則14 ℃時(shí)口服劑量應(yīng)為25 mg/kg BW，17 ℃時(shí)口服給藥劑量應(yīng)為22 mg/kg BW，每日一次，可以達(dá)到有效治療常見(jiàn)細(xì)菌性疾病的目的。

4 結(jié)語(yǔ)

溫度升高會(huì)加快大菱鲆對(duì)氟苯尼考的吸收、分布和消除，提高口灌方式氟苯尼考利用效率，據(jù)此提出氟苯尼考給藥方案：14°C時(shí)，大菱鲆口灌給藥劑量為25 mg/kg BW，每日一次；17°C時(shí)，大菱鲆口灌給藥劑量為22 mg/kg BW，每日一次。