任務(wù)態(tài)心率變異性在精神疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王璐瑤，周 波△，楊程惠，潘舒婭，鐘雪梅，向 淼，黃雨蘭，汪瑾宇

(1.電子科技大學(xué)，四川 成都 611731；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院心身醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610072)

精神疾病廣泛存在自主神經(jīng)功能異常。心率變異性(HRV)檢查是一種診斷及判斷疾病預(yù)后技術(shù)，具有無創(chuàng)傷、靈敏度高、可定量測量的優(yōu)點(diǎn)，是判斷自主神經(jīng)功能的理想指標(biāo)[1]。

1 HRV概述

HRV是指相鄰心跳間隙的細(xì)微差別，是自主神經(jīng)功能的定量指標(biāo)。HRV參數(shù)值的變化能夠較好的反映出交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的改變情況，其中HRV參數(shù)值下降，表明交感神經(jīng)活性增強(qiáng)；HRV參數(shù)值上升，表明副交感神經(jīng)活性增強(qiáng)[2]。

HRV可在靜息態(tài)和任務(wù)態(tài)下進(jìn)行采集。靜息態(tài)HRV由于其簡便和可操作性強(qiáng)受到廣泛關(guān)注，研究者們認(rèn)為靜息態(tài)HRV無法充分評估短期內(nèi)與心理狀態(tài)快速變化相關(guān)的心率瞬變，提出了任務(wù)態(tài)HRV。起初，研究者們多測量姿勢改變下的HRV 改變，如仰臥-站立-仰臥測試[3]、直立傾斜試驗(yàn)[4]等，該測試可以測量自主神經(jīng)系統(tǒng)的動態(tài)負(fù)荷，反映了從靜止時的副交感神經(jīng)系統(tǒng)優(yōu)勢向站立時的交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的轉(zhuǎn)變，以及恢復(fù)平躺時從站立時交感系統(tǒng)占優(yōu)勢轉(zhuǎn)變?yōu)楦苯桓姓純?yōu)勢。后來，有學(xué)者將心算任務(wù)作為應(yīng)激，將應(yīng)激期與恢復(fù)期HRV改變值與臨床指標(biāo)建立關(guān)聯(lián)[5]。神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)情緒與HRV具有共同的腦區(qū)，即前額葉皮層，因此部分研究聚焦于情緒對HRV的影響，比如，從國際情緒圖片系統(tǒng)(international affective picture system，IAPS)中選取情緒圖片作為刺激，測量情緒狀態(tài)下的HRV[6]。此外，標(biāo)準(zhǔn)化后的視頻能夠更全面刺激患者情緒，特別是創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者，達(dá)到再現(xiàn)精神生理創(chuàng)傷的效果[7]。

HRV的測量指標(biāo)分為線性指標(biāo)和非線性指標(biāo)，目前的研究多使用線性指標(biāo)，但線性HRV具有較高的受試者間變異性，非線性HRV指數(shù)比線性HRV指數(shù)更能可靠地區(qū)分患者和對照組，但其計(jì)算方法復(fù)雜，生理意義也暫未統(tǒng)一或明確，故還未得到普遍使用[8]。近年來提出的0.1 HzHRV，通過共振引起HRV的高幅度震蕩，能更敏感地反映對刺激的自主反應(yīng)和隨后的調(diào)節(jié)過程，應(yīng)用在生物反饋中，可明顯改善哮喘、嚴(yán)重抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙等。

2 HRV的影響因素

一項(xiàng)納入172項(xiàng)研究，包含296247例受試的Meta分析，顯示男女的HRV有很大差異，無論隨機(jī)效應(yīng)模型還是固定效應(yīng)模型，女性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、總閾值(TP)、極低頻(VLF)、低頻(LF)、低頻/高頻(LF/HF)顯著低于男性，高頻(HF)顯著高于男性[9]。隨年齡增加，HRV呈下降趨勢，Jensen-Urstad等[10]發(fā)現(xiàn)時域指標(biāo)中，SDNN與年齡負(fù)相關(guān)，頻域指標(biāo)中，TP、VLF、LF、LF/HF均與年齡負(fù)相關(guān)。不同任務(wù)也會影響HRV，例如，有研究通過比較執(zhí)行警覺任務(wù)(PVT)、持續(xù)時間辨別任務(wù)(DDT)、工作記憶任務(wù)(NBT)時的HRV，發(fā)現(xiàn)所有參數(shù)在NBT時最低，表明HRV對持續(xù)注意高度敏感[11]。值得一提的是，呼吸頻率[12]對HRV的影響，比較受試者在以6.5、6、5.5、5、4.5次/分的頻率呼吸時的RR間期(RRI)功率譜密度發(fā)現(xiàn)，以5.5次/分的頻率呼吸的功率譜密度最高。除此之外，基因多態(tài)性[13]、體位[14]、藥物使用[15]、測量時間[16]、是否吸煙、有無共患疾病[17]、任務(wù)時間長短等都對HRV指標(biāo)造成不同程度的影響。

由此可見，HRV受到大量因素的影響，這可能是目前研究結(jié)果存在爭議的原因之一，在未來的研究中，在統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行時非常必要的。

3 精神疾病任務(wù)HRV的特點(diǎn)

3.1 抑郁癥(MDD)任務(wù)HRV特點(diǎn)MDD往往伴隨自主神經(jīng)系統(tǒng)活動的異常，Choi等對比29例抑郁患者和39例健康對照的心算任務(wù)態(tài)下的HRV，發(fā)現(xiàn)在休息期兩組間沒有差異，但在應(yīng)激期，MDD組的差值大于50 ms的相鄰RR間期所占百分比(pNN50)顯著低于對照組，LF/HF顯著高于對照組；在恢復(fù)期MDD組的pNN50顯著低于對照組[5]。一項(xiàng)包含673例抑郁患者與407例健康對照的Meta分析發(fā)現(xiàn)，抑郁患者的HRV顯著低于正常對照，且抑郁嚴(yán)重程度與HRV負(fù)相關(guān)，其中非線性指標(biāo)尤其明顯。在藥物方面，三環(huán)類抗抑郁劑降低HRV，而5-羥色胺再攝取抑制劑、米氮平和奈法唑酮對對HRV沒有明顯影響[18]。國內(nèi)有學(xué)者[2]通過提取抑郁癥患者與健康個體的任務(wù)態(tài)HRV9個特征參數(shù)，成功構(gòu)建抑郁癥檢測模型，其檢測準(zhǔn)確率可達(dá)89.66%。同時證明在治療各個階段變化有規(guī)律的參數(shù)SDNN、連續(xù)正常心博間期均方差的平方根(RMSSD)、龐加萊散點(diǎn)圖分析參數(shù)(SD1、SD2)可用于評估針灸治療MDD的療效。

上述研究提示，MDD患者HRV大量指標(biāo)在靜息態(tài)均與健康對照存在顯著差異，在任務(wù)狀態(tài)下尤為明顯，且任務(wù)狀態(tài)下的多項(xiàng)指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，可進(jìn)一步作為預(yù)測療效的生物指標(biāo)。

3.2 廣泛性焦慮障礙(GAD)任務(wù)HRV特點(diǎn)GAD患者常表現(xiàn)一系列自主神經(jīng)失衡癥狀，如心悸、出汗、面部潮紅、顫抖等。Chang等[14]比較326例未使用藥物且無共患疾病的GAD患者以及利用傾向匹配得分法(PSM)篩選出326例匹配的健康對照，發(fā)現(xiàn)未使用藥物且無共病GAD患者在仰臥狀態(tài)時，HF降低、LF降低，LF/HF升高，并且在仰臥-站立-仰臥實(shí)驗(yàn)中，GAD組HF和LF/HF對姿勢變化的反應(yīng)均減弱。表明GAD與減少迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的交感神經(jīng)平衡改變有關(guān)，以及在面對挑戰(zhàn)時不靈活的副交感神經(jīng)反應(yīng)。Shinba的研究也支持這一點(diǎn)，研究比較未使用藥物且無共患病的MDD與GAD在執(zhí)行任務(wù)(隨機(jī)數(shù)生成)期間的HRV，發(fā)現(xiàn)MDD組靜息狀態(tài)下HF較低，且HF對任務(wù)負(fù)荷沒有反應(yīng)，并且在靜息后狀態(tài)下出現(xiàn)反彈樣的升高。而GAD組靜息狀態(tài)下的HF較高，但對任務(wù)負(fù)荷的反應(yīng)與對照組相同，均呈顯著降低趨勢，并在休息后恢復(fù)到基線水平。可能是由于MDD患者沒有能力調(diào)整精神和身體狀況以適應(yīng)行為狀態(tài)的改變，而GAD患者仍可以通過增加副交感神經(jīng)活動來調(diào)節(jié)心理穩(wěn)定性[19]。以上研究表明，GAD患者不僅存在靜息狀態(tài)下的自主神經(jīng)失衡，而且在任務(wù)狀態(tài)下，其自主調(diào)節(jié)功能顯著減弱，但這一動態(tài)改變在GAD與MDD間差異尚需進(jìn)一步研究確定。

3.3 驚恐障礙(PD)任務(wù)HRV特點(diǎn)PD的病理生理學(xué)與交感副交感系統(tǒng)功能失衡有關(guān)[20]。有研究對比29例PD和39例健康對照在心算任務(wù)態(tài)下的HRV，顯示在應(yīng)激期PD組的pNN50顯著低于對照組，LF/HF顯著高于對照組；在恢復(fù)期PD組的pNN50顯著低于對照組，12周的隨訪后發(fā)現(xiàn)，治療有效組的LF/HF顯著低于治療無效組。表明PD患者交感功能增強(qiáng)，副交感神經(jīng)反應(yīng)減弱，且無療效的PD患者在面對壓力誘導(dǎo)時，自主神經(jīng)功能受到限制[5]。過去20多年中有大量關(guān)于PD自主神經(jīng)功能的研究，并且早在1993年Yeragani等[20]就測量了在姿勢改變情況下的HRV改變，PD自主神經(jīng)功能改變的研究已經(jīng)較為成熟，近幾年的研究較少。

3.4 軀體癥狀障礙(SSD)任務(wù)HRV特點(diǎn)SSD是DSM-V新引入的分類名稱，是對軀體形式障礙這一名稱的修訂及完善。目前國內(nèi)對這一疾病自主神經(jīng)功能的研究仍停留在臨床特征的分析上[21，22]。國外為數(shù)不多的研究發(fā)現(xiàn)，與非SSD比較，SSD患者LF顯著降低。在男性SSD患者中，HF值與抑郁分?jǐn)?shù)顯著相關(guān)，而在女性患者中沒有這樣的發(fā)現(xiàn)。另外，該研究進(jìn)一步測定了SSD患者在靜息狀態(tài)下、閱讀健康焦慮文本、閱讀軀體不適文本、閱讀抑郁文本、閱讀中性主題文本時HRV，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下的HRV在SSD與健康對照間并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。男性在閱讀中性腳本HF顯著高于健康對照；女性在閱讀軀體不適腳本時，LF、HF顯著高于健康對照，閱讀中性腳本時，LF顯著低于健康對照。由此可見，相比于靜息狀態(tài)，任務(wù)狀態(tài)下的HRV能更好的區(qū)分SSD與健康對照[23]。有學(xué)者欲研究情緒加工過程中自主神經(jīng)反應(yīng)活性，通過測量SSD患者在進(jìn)行情感面孔點(diǎn)探測任務(wù)時的HRV，結(jié)果顯示在SSD組情感負(fù)荷狀態(tài)下減去靜息時SDNN、pNN50分?jǐn)?shù)顯著高于健康對照，這一發(fā)現(xiàn)表明SSD對情緒刺激的自主反應(yīng)可能與迷走神經(jīng)控制的退出或副交感神經(jīng)功能對情緒負(fù)荷的不靈活適應(yīng)有關(guān)[24]。

3.5 注意缺乏多動障礙(ADHD)任務(wù)HRV特點(diǎn)ADHD以注意力渙散、多動、和沖動為典型癥狀，自主神經(jīng)系統(tǒng)在注意力與自我調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。一項(xiàng)針對ADHD與任務(wù)態(tài)HRV的Meta分析證實(shí)，ADHD兒童及成人任務(wù)態(tài)HRV低于健康對照[25]。研究發(fā)現(xiàn)注意缺乏ADHD患兒無論在靜息還是維持注意情況下，LF/HF均較健康對照增高，且維持注意時高LF/HF與較差的表現(xiàn)相關(guān)，較低的RMSSD和HF與較高的焦慮、對立行為和社會問題有關(guān)[26]。上述研究提示，任務(wù)態(tài)HRV各項(xiàng)指標(biāo)能很好的表征ADHD癥狀。

3.6 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)任務(wù)HRV特點(diǎn)PTSD的一個顯著特征是心理生理癥狀，這些癥狀包括慢性過度覺醒(如過度警覺、過度驚嚇)的表現(xiàn)，以及對創(chuàng)傷提醒的過度反應(yīng)，表明PTSD患者的生理應(yīng)激系統(tǒng)功能失調(diào)。PTSD患者多采用重現(xiàn)創(chuàng)傷或刺激情感狀態(tài)的再次發(fā)生來作為任務(wù)刺激，有研究對比PTSD患者、有創(chuàng)傷經(jīng)歷的健康對照以及無創(chuàng)傷經(jīng)歷的健康對照在正性、負(fù)性、中性情緒圖片誘發(fā)不同情感狀態(tài)下HRV變化，PTSD組均顯示HRV降低，表明副交感神經(jīng)活動減少和反應(yīng)調(diào)節(jié)缺乏彈性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)歷創(chuàng)傷受試的創(chuàng)傷后診斷量表(PDS)總分與HRV降低有關(guān)，其中PDS入侵分量表與LF負(fù)相關(guān)，回避分量表與RMSSD、HF、LF負(fù)相關(guān)[7]。以往有研究認(rèn)為創(chuàng)傷相關(guān)場景會導(dǎo)致HRV下降幅度下降更大，相反，該研究發(fā)現(xiàn)，不同情感狀態(tài)下的HRV變化無顯著差異。同時，另一位學(xué)者[16]比較20例PTSD與20例匹配對照在創(chuàng)傷記憶與心算任務(wù)狀態(tài)下的HRV，盡管任務(wù)狀態(tài)下HF-HRV降低更為明顯，但HRV的改變在回憶創(chuàng)傷記憶和心算任務(wù)狀態(tài)下改變沒有差異，可能是由于PTSD患者的自主神經(jīng)功能處于僵化的狀態(tài)。這一系列的研究表明HRV指標(biāo)能很好地用于診斷及嚴(yán)重程度的評估，有望成為PTSD的生物標(biāo)記物。

4 總結(jié)和展望

HRV已廣泛應(yīng)用于精神疾病，相比于靜息態(tài)HRV測量，任務(wù)態(tài)HRV作為精神疾病的內(nèi)表型及生物標(biāo)記物有更廣闊的前景。未來的研究可從以下方面著手：①以上的研究都是橫斷面研究，因此無法確定疾病與自主神經(jīng)功能之間的因果關(guān)系，盡管實(shí)施具有一定難度，未來需要前瞻性研究來確定究竟是精神疾病導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，還是自主神經(jīng)功能的改變的精神疾病的危險(xiǎn)因素。②目前的研究HRV分析方法多集中于線性分析方法，且測量指標(biāo)較少，關(guān)注非線性分析方法、較少提及的時域、頻域指標(biāo)或者引入新的指標(biāo)是很有必要的。③建立公認(rèn)的任務(wù)范式有助于減少HRV偏倚。④盡管Beauchaine等[27]提出HRV指數(shù)可作為精神病理學(xué)的“跨診斷”生物標(biāo)志物，但很少有研究比較不同疾病間HRV的差異，這可能是未來的研究方向。⑤可隨訪治療人群的HRV改變，為HRV作為預(yù)測療效的生物標(biāo)記物提供證據(jù)。