燈盞花注射制劑治療腔隙性腦梗死療效的Meta分析

1.昆明市中醫(yī)醫(yī)院臨床藥學(xué)研究室，云南 昆明 650051;2.昆藥集團(tuán)股份有限公司藥物研究院，云南 昆明 650100

腔隙性腦梗死(Lacunar Infarction，LI)簡(jiǎn)稱腔梗，是指發(fā)生在大腦深部，由于深穿支動(dòng)脈狹窄、閉塞所引起的微小動(dòng)脈血栓，導(dǎo)致局部腦組織缺血壞死，最終在腦組織上形成直徑在3～15 mm的腔隙，約占全部腦梗死的20～30%[1]。其具有復(fù)發(fā)率較高，會(huì)導(dǎo)致腦萎縮、腦血管癡呆等特點(diǎn)。對(duì)于腔梗的治療與腦血栓治療類似，但治療后患者的預(yù)后不佳[2]，而目前沒有證據(jù)表明抗凝治療有效。燈盞花素制劑是心腦血管科室的常見處方用藥，具有活血化瘀，通絡(luò)止痛之功效，臨床上廣泛用于腦血栓、腦出血及后遺癥等癥的治療。近年來，臨床上開始使用燈盞花制劑治療腔梗，療效顯著。研究綜合1990年至今國內(nèi)外采用燈盞花注射制劑治療腔梗的隨機(jī)對(duì)照研究，收集相關(guān)數(shù)據(jù)，意在評(píng)價(jià)其治療腔隙性腦梗的療效，為腔隙性腦梗的治療提供參考依據(jù)。

1 文獻(xiàn)來源與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫及Pubmed、Ovid等英文數(shù)據(jù)庫，收集1990年至2017年國內(nèi)外發(fā)表的關(guān)于使用燈盞花注射制劑治療腔?；颊叩碾S機(jī)對(duì)照研究。中文檢索式為：“燈盞花”AND“腔隙性腦梗死”；英文檢索式為：”breviscapus” OR ” Breviscapine” OR “Scutellarin“ AND ”Lacunar Infarction“。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①1990年至今國內(nèi)外已發(fā)表的關(guān)于采用燈盞花注射制劑治療腔梗的獨(dú)立研究。②研究設(shè)計(jì)為隨機(jī)對(duì)照研究。③研究對(duì)象為腔?；颊?，符合1995年全國第4屆全國腦血管病會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，經(jīng)頭影像學(xué)檢查證實(shí)。④研究中治療組采用燈盞花注射制劑(包括注射用燈盞花素、燈盞花素注射液、燈盞細(xì)辛注射劑等)治療，對(duì)照組治療措施中不包含燈盞花注射制劑。⑤結(jié)局變量為治療后患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善的臨床總有效率。⑥納入患者不合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥。⑦治療組合對(duì)照組治療前年齡、基礎(chǔ)疾病、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、其他社會(huì)人口學(xué)因素等數(shù)據(jù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 排除其他腦血管疾病患者、對(duì)照措施為互相對(duì)照、數(shù)據(jù)報(bào)告不全、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量使用改良的JADAD標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]，記分為1～5分，3～5分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 利用Revman 5.3軟件對(duì)納入文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選擇固定或隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并的率差(RD)及其95%CI；將大樣本研究或結(jié)果差異大的研究逐一排除進(jìn)行敏感性分析觀察合并效應(yīng)值的穩(wěn)定性；采用Egger’s檢驗(yàn)[5]計(jì)算SND=a+b×precision，利用SPSS進(jìn)行線性回歸，若P>0.05即不存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本情況 通過檢索獲得符合條件的文獻(xiàn)中文17篇，英文0篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)不合格的文獻(xiàn)10篇，通過文獻(xiàn)追溯獲得文獻(xiàn)2篇，最終納入文獻(xiàn)9篇，均為中文文獻(xiàn)，研究地點(diǎn)均在中國大陸，研究對(duì)象共824例，見圖1。

2.2 納入研究特征 研究納入了9篇隨機(jī)對(duì)照研究，其中7個(gè)研究采用燈盞花素注射劑。所有研究的治療組和對(duì)照組在年齡、性別、臨床資料等因素上具有可比性。采用1995年全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行功能評(píng)定的研究共5篇。基本治愈：功能缺損評(píng)分減少91～100%，病殘程度0級(jí)；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46～90%，病殘程度1～3級(jí)；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18～45%；無變化，功能缺損評(píng)分減少或增加。其余4篇均根據(jù)腦缺氧主要臨床癥狀的改善和消失，腦神經(jīng)功能受損的癥狀恢復(fù)等表現(xiàn)判定療效。顯著：主要癥狀體征消失，生理功能明顯改善；有效：主要癥狀體征改善，生理功能有所恢復(fù)；無效：主要癥狀體征無明顯改善或加重。納入的9個(gè)研究均報(bào)告了總有效率，以基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步或顯效、有效均視為總有效率的有效例數(shù)，見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用JADAD標(biāo)準(zhǔn)對(duì)9篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，由于目前針對(duì)腔隙性腦梗尚未出現(xiàn)較好的治療方法和藥物，因此采用何種藥物會(huì)引起心理暗示的可能性較低，并且認(rèn)為是否采用盲法對(duì)結(jié)果的測(cè)量偏倚影響不大。但隨機(jī)方法不明確或不充分有可能會(huì)降低研究的方法學(xué)質(zhì)量，9個(gè)研究中只有1個(gè)研究敘述了隨機(jī)的方法。由于這些病例基本為住院病例，無脫落病例報(bào)道。因此共有2篇達(dá)到3分以上為A級(jí)，其余均為B級(jí)，見表1。

2.4.1 異質(zhì)性檢驗(yàn)和Meta分析 由圖2可知，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.34，顯示研究見不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，燈盞花注射制劑治療腔隙性腦梗死的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(RD=0.20，95%CI為0.15～0.25)。采用統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)即1995年評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]的5個(gè)研究之間同質(zhì)性較好(I2=0%，P=0.56)，采用固定效應(yīng)模型合并RD為0.16，95%CI為0.09～0.24。排除2個(gè)燈盞細(xì)辛注射液研究，分析7個(gè)燈盞花素注射劑研究，合并后RD(95%CI)為0.22(0.16～0.28)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.2 敏感性分析 將大樣本的宋雙良[7]研究排除后，合并效應(yīng)值RD(95%CI)由原來的0.20(0.15～0.25)變?yōu)?.21(0.15～0.27)，結(jié)論并未發(fā)生改變，說明研究穩(wěn)定性較好，結(jié)果可信。

2.4.3 發(fā)表偏倚 根據(jù)9個(gè)研究中的原始數(shù)據(jù)，Egger’s檢驗(yàn)線性回歸截距為0.872，t=1.219，P=0.262，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯示本研究不存在發(fā)表偏倚。

2.4.4 安全性 僅吉鳳[8]的研究中燈盞細(xì)辛注射液治療過程中有2例出現(xiàn)頭暈、惡心癥狀，減慢滴注速度后癥狀自行緩解，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：T.治療組；C.對(duì)照組?；A(chǔ)治療：①酌情使用營養(yǎng)支持、神經(jīng)保護(hù)、抗血小板聚集等治療；②降壓、降血脂、抗凝、對(duì)癥、支持、保護(hù)腦細(xì)胞功能等；③神經(jīng)活化劑如維生素B1、B6，胞二磷膽堿等，選用小劑量阿司匹林抗凝治療，有腦水腫征象患者，滴注小劑量20%甘露醇1～2天；④常規(guī)抗凝、活血化瘀、腦保護(hù)劑及清除自由基等藥物治療等；⑤合并糖尿病者加用降糖藥，合并高血壓者加用降壓藥，有輕度顱內(nèi)高壓者加用甘露醇；⑥基礎(chǔ)藥物卡托普利、尼莫地平、阿司匹林等；⑦靜脈滴注胞二磷膽堿，同時(shí)口服阿司匹林。結(jié)局評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：①為1995年全國第四次腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的腦卒中患者神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]；②為根據(jù)腦缺氧主要臨床癥狀的改善和消失，腦神經(jīng)功能受損的癥狀恢復(fù)等表現(xiàn)；③為②以及心理狀態(tài)改善等表現(xiàn)判定。

3 討論

腔隙性腦梗死是缺血性腦卒中的常見亞型之一，我國北部2004～2010年社區(qū)調(diào)查結(jié)果顯示，腔梗的年齡標(biāo)化發(fā)病率為28.2/10萬，年增長率為0.7%。本病臨床表現(xiàn)多樣，55.4%有臨床癥狀，而其中77.3%屬于一過性癥狀，因此在臨床上易被忽視[16]。但腔梗預(yù)后并不理想，15～20%會(huì)復(fù)發(fā)，且就診的腔梗患者中1/5有既往史。研究報(bào)道55%的腔梗會(huì)在一個(gè)月后出現(xiàn)輕度血管損傷[17]，反復(fù)發(fā)作后會(huì)導(dǎo)致多個(gè)病灶的形成，進(jìn)一步發(fā)展會(huì)導(dǎo)致患者認(rèn)知功能的下降，從而引起血管性癡呆[18-19]。血液流變學(xué)異常是腔梗的主要病因之一。燈盞花是菊科植物短葶飛蓬的干燥全草，主要有效成分為燈盞花素，具有較強(qiáng)的活血化瘀效應(yīng)，且安全無毒，能有效改善血液流變性，增加組織灌流量，調(diào)節(jié)血脂，降低血液粘稠度，舒張血管，改善微循環(huán)，對(duì)血液流變學(xué)異常引起的多發(fā)性腔隙性腦梗死具有很好的治療作用[20]。腔?；颊吣X組織梗死區(qū)邊緣半暗帶區(qū)雖喪失功能但神經(jīng)元結(jié)構(gòu)完整，具有一定的代償和功能重組能力。研究表明燈盞花素能通過多種途徑保護(hù)受損神經(jīng)元，恢復(fù)受損區(qū)血灌流量[21]，因此采用燈盞花素制劑治療腔梗將有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)，可能降低復(fù)發(fā)概率。

本研究納入了9篇采用燈盞花注射制劑治療腔梗的研究，Meta分析結(jié)果顯示燈盞花注射制劑能夠有效改善腔梗的神經(jīng)功能狀態(tài)，且統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定，無發(fā)表偏倚，所得數(shù)據(jù)可靠。9篇研究中，僅發(fā)現(xiàn)2例不良反應(yīng)，均為燈盞細(xì)辛治療引起。燈盞花素(2015年版《中國藥典》)為主要含有燈盞花乙素90%以上的有效部位，純度較燈盞細(xì)辛高，因此比燈盞細(xì)辛更安全有效。因此，本研究的結(jié)論認(rèn)為采用燈盞花注射制劑能有效改善腔梗發(fā)病后神經(jīng)功能缺損情況，尤其是燈盞花素注射液。

但本研究的研究結(jié)果存在一定的局限性：①納入的9個(gè)研究，治療組和對(duì)照組的治療方法和使用藥物不統(tǒng)一，無法排除其他藥物的影響；②采用的診斷方法[2]，沒有明確界定的診斷或排除標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)際操作中不同研究或者不同調(diào)查者的診斷可能會(huì)有差異，因此可能會(huì)影響各項(xiàng)研究資料的可比性；③納入研究的質(zhì)量普遍偏低，隨機(jī)方法及隨機(jī)分配方法不明；④結(jié)局指標(biāo)采用神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分合并臨床總有效率，但評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一致。

綜上所述，本研究結(jié)論能為腔梗的治療提供參考，推薦對(duì)腔隙性腦梗死患者使用燈盞花素注射制劑治療。但對(duì)于燈盞花素注射制劑能否降低腔梗復(fù)發(fā)還有待進(jìn)一步研究。今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量開展多中心研究，統(tǒng)一疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床有效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用高純度的燈盞花素注射劑或燈盞花乙素制劑治療，同時(shí)延長隨訪時(shí)間觀察對(duì)預(yù)后尤其是復(fù)發(fā)的改善情況。