近10年代償期乙肝肝硬化中醫(yī)用藥分析

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250000；2.山東省日照市中醫(yī)醫(yī)院，山東 日照 276800

乙肝肝硬化通常起病隱匿，進(jìn)展緩慢，臨床將其分為肝功能代償期和失代償期。代償期可無癥狀或癥狀較輕，如癥狀上可有腹部不適、乏力、食欲減退等，實驗室檢查肝功能正?；蜉p度異常等[1]。肝硬化一旦進(jìn)入失代償期，會出現(xiàn)多種并發(fā)癥，治療困難，預(yù)后差。因此，代償期的治療就尤為關(guān)鍵，而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于代償期乙肝肝硬化的治療主要包括兩個方面：一是針對病原學(xué)治療，二是針對肝纖維化的治療。西醫(yī)學(xué)抗乙肝病毒藥物的問世使治療乙肝肝硬化獲得突破，但整體治療尚未達(dá)到滿意的效果[2]。近年來大量研究表明中醫(yī)用藥能夠有效改善患者的肝功能、肝纖維化等指標(biāo)，減輕臨床癥狀，延緩其向肝硬化失代償期進(jìn)一步發(fā)展，從而降低肝癌發(fā)生率，在很大程度上彌補了西醫(yī)治療的不足。本文對中醫(yī)治療代償期乙肝肝硬化的中藥進(jìn)行總結(jié)和分析，歸納其用藥規(guī)律，為臨床用藥進(jìn)一步提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 期刊全文數(shù)據(jù)庫(CHKD)2007～2017年代償期乙肝肝硬化的相關(guān)中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合證治研究中《甘露消毒丹聯(lián)合恩替卡韋治療代償期乙肝肝硬化25例》、《通絡(luò)消癥湯治療乙肝肝硬化代償期肝郁脾虛夾瘀證的臨床觀察》、《柴芍六君水蛭湯治療乙型肝炎后肝硬化代償期48例療效觀察》等28篇文獻(xiàn)[14-41]。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 明確診斷為代償期乙肝肝硬化的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療文獻(xiàn)；有明確并且完整的中藥處方；論述真實可靠；文獻(xiàn)屬于臨床對照試驗及臨床觀察。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床報道研究；文獻(xiàn)中未提供完整的處方組成；中成藥膠囊或片劑研究；同一研究多次發(fā)表的文章僅取其中1篇具有完整的組方，其余的不計入研究。

1.3 研究方法

1.3.1 文獻(xiàn)檢索方法 以期刊全文數(shù)據(jù)庫(CHKD)為檢索庫，以“代償期乙肝肝硬化”或“乙肝肝硬化”為關(guān)鍵詞，檢索年限為2007～2017年。

1.3.2 中藥名稱規(guī)范化方法 對文獻(xiàn)中采用不同名稱的同一中藥，均以“十三五”規(guī)劃教材 《中藥學(xué)》[3]為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3.3 統(tǒng)計方法 應(yīng)用Microsoft Office Excel工作表，將收集到的處方中的藥物依次錄入，并按照分類、性味、歸經(jīng)將藥物進(jìn)行歸納統(tǒng)計，利用Excel工作表計算藥物的使用頻次和頻率。

2 結(jié)果與分析

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 從期刊全文數(shù)據(jù)庫(CHKD)中檢索出有關(guān)文獻(xiàn)后進(jìn)行相關(guān)閱讀，搜索文獻(xiàn)共33篇，入選文獻(xiàn)28篇，最終29首處方藥物符合參照標(biāo)準(zhǔn)入選。

2.2 文獻(xiàn)統(tǒng)計中藥的概況 根據(jù)“十三五”規(guī)劃教材 《中藥學(xué)》[3]各論中的分類原則，所納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中用來治療代償期乙肝肝硬化的中藥共計17類92味，總用藥頻次313次。在本次統(tǒng)計中補虛藥的使用頻率最高占34.82% ，其次為活血化瘀藥占23.32% ，清熱藥占12.14%；藥物使用頻次較高的分別為鱉甲(65.52%)、丹參(58.62%)、黃芪(55.17%)。見表1。藥物性味歸經(jīng)使用頻率較高的分別是溫(26.09%)、寒(23.91%)、微寒(19.57%)，苦(52.17%)、甘(41.30%)、辛(38.04%)，肝經(jīng)(60.87%)、脾經(jīng)(40.22%)、肺經(jīng)(33.70%)。見表2、3。

表1 治療代償期乙肝肝硬化的中藥和藥物使用頻率 (%)

續(xù)表

表1 治療代償期乙肝肝硬化的中藥和藥物使用頻率 (%)

注：頻率為1的未錄入表格。

表2 治療代償期乙肝肝硬化藥物性、味情況

表3 治療代償期乙肝肝硬化藥物歸經(jīng)情況

3 討論

肝硬化是多種病因引起的慢性疾患，在我國，乙型肝炎是其最常見的病因[4]。代償期乙肝肝硬化可歸屬于中醫(yī)學(xué)“積聚”范疇。如《靈樞·百病始生篇》曰 : “溫氣不行，凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積成矣”。從中醫(yī)角度來說，肝藏血，主疏泄，喜條達(dá)，乙肝病毒侵襲人體導(dǎo)致肝失疏泄，氣機郁滯，血行不暢，日久纏綿而入血分，則肝絡(luò)瘀阻；且木郁克土，脾運失鍵，則脾土虧虛，濕濁乃生，阻滯氣機又致血瘀，故代償期乙肝肝硬化臨床上多有“濕、熱、毒、瘀、虛”互結(jié)之特性，病機多為肝郁脾虛，瘀血阻絡(luò)，治療應(yīng)以疏肝健脾，活血化瘀通絡(luò)，化濕解毒為主[5-6]。

本次統(tǒng)計中，補虛藥的使用頻率最高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，不論HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎，發(fā)展為肝硬化，都需要很長的過程，因此最終導(dǎo)致患者或多或少都存在著正氣不足的一面，臨床運用補虛藥緊扣本虛標(biāo)實的病機，旨在補虛祛邪[7]。第二類是活血化瘀藥，研究證實，活血化瘀類藥物可有效阻止肝細(xì)胞變形，改善肝內(nèi)血液循環(huán)，預(yù)防肝細(xì)胞壞死和炎癥反應(yīng)，對纖維組織增生進(jìn)行抑制，延緩肝硬化進(jìn)程[7]，李群等[7]運用中醫(yī)活血化瘀法治療乙肝肝硬化代償期患者25例，療效顯著。清熱藥大都能清熱化濕解毒，臨床用藥從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，抑制乙肝病毒復(fù)制，延緩病程進(jìn)展。

單味藥物使用頻次在10以上的有鱉甲、白術(shù)、白芍、甘草、黃芪、當(dāng)歸、柴胡、桃仁、丹參、茯苓、赤芍。鱉甲咸寒質(zhì)重，功擅滋陰潛陽，軟堅散結(jié)，現(xiàn)代藥理研究鱉甲煎煮液能通過抗脂質(zhì)過氧化、改善肝組織病理、改善肝功能、調(diào)控細(xì)胞因子水平等而發(fā)揮抑制 HSC 激活增殖及ECM 合成分泌、促進(jìn) ECM降解吸收，從而有效地預(yù)防和治療大鼠肝纖維化[8]；白術(shù)甘溫苦燥，善于健脾益氣、燥化水濕，《本草求真》譽“為脾臟補氣第一藥也”；白芍苦酸微寒，能養(yǎng)血斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽，李瑞麟等[9]研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷能明顯降低HSC體外分泌的HA和PCⅢ水平，促進(jìn)HSC凋亡，明顯改善肝臟病理組織狀況；甘草味甘性平，既能健脾益氣，又能解毒，調(diào)和諸藥；黃芪味甘微溫，補氣以生血，現(xiàn)代藥理研究黃芪注射液能明顯改善肝硬化患者肝臟蛋白質(zhì)的合成功能， 能保護(hù)肝細(xì)胞膜降低血清轉(zhuǎn)氨酶[10]；當(dāng)歸甘辛溫質(zhì)潤，既補血養(yǎng)血，又柔肝活血止痛；柴胡味辛苦，性微寒，長于疏肝解郁，現(xiàn)代藥理證實， 柴胡中的柴胡皂苷通過抗炎作用減少肝星狀細(xì)胞、柯否氏細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)， 阻止其在肝纖維化過程的啟動和加劇作用；其次抑制星狀細(xì)胞激活， 起到抗纖維化關(guān)鍵作用[11]；桃仁苦泄破瘀，活血力強，其水煎提取物能有效的阻止血清中的PC- I、PC-Ⅱ的沉積，從而預(yù)防肝纖維化的形成，亦能促進(jìn)肝纖維化患者肝內(nèi)已沉積的膠原纖維分解吸收和降解[12]；丹參活血止痛，祛瘀生新，活血而不傷正，現(xiàn)代藥理研究丹參具有保肝、抗纖維化、抗氧自由基、 抗凝和疏通微循環(huán)作用[13]；茯苓淡滲甘補，藥性平和，利水消腫，滲濕健脾，祛邪又可扶正；赤芍苦微寒，善走血分，既能清熱涼血止血，活血散瘀止痛，又能清瀉肝火，具有抗血小板聚集、改善微循環(huán)、保肝護(hù)肝、抗腫瘤等作用。以上11味藥是本次統(tǒng)計中使用頻率較高的，性味上多是溫寒，辛苦為主，功效上基本歸于疏肝健脾、活血化瘀的范疇，這和代償期乙肝肝硬化的病機是契合的，臨床上可作為治療代償期乙肝肝硬化的常用藥和要藥。《素問·玉機真藏論》曰：“五臟受氣于所生，傳之于其所勝，氣舍于其所生……肝受氣于心，傳之于脾，氣舍于腎?！备斡不∈荚诟?，繼則殃及脾腎，代償期多以肝郁脾虛為主，失代償期多以肝腎陰虛為主，故代償期臨床用藥自然以肝脾為主。

代償期乙肝肝硬化的中醫(yī)臨床證治有其獨特的規(guī)律，本研究將其臨床中使用頻率較高的藥物做出統(tǒng)計分析，可為臨床用藥提供循證學(xué)依據(jù)，但是在中醫(yī)證治過程中始終都不可忽略整體觀念和辨證論治的基本原則，隨證治之，才能達(dá)到好的療效。并且本研究收集到的樣本量較小，分析方法較簡單，僅說明了中醫(yī)治療代償期乙肝肝硬化藥物使用的頻率高低，并未具體研究各組方中君、臣、佐、使藥物之間的聯(lián)系，希望今后能通過其他統(tǒng)計方法，更加深入地分析代償期乙肝肝硬化中醫(yī)用藥規(guī)律。