抗結(jié)核藥物所致藥物超敏反應(yīng)綜合征2例

周麗紅

作者單位：杭州市紅十字會醫(yī)院結(jié)核科（杭州 310006）

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）為全身性具有發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、多器官受累、嗜酸性粒細(xì)胞增多及異型淋巴細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重的全身藥物不良反應(yīng)[1]。在結(jié)核患者藥物治療的過程中，需多種藥物聯(lián)合使用方可達(dá)到治療效果，聯(lián)合用藥使得藥物不良反應(yīng)發(fā)生率增高，且明確致敏藥物困難，不利于患者治療的進(jìn)行。現(xiàn)有的結(jié)核藥物說明書中均沒有引起DIHS記載，本文對我院2例抗結(jié)核藥物所致DIHS的病例（主要以發(fā)熱、皮疹、肝功能損害、嗜酸性粒細(xì)胞增高等為主）進(jìn)行回顧性臨床分析，以期對預(yù)防抗結(jié)核藥物治療中DIHS的發(fā)生及后續(xù)治療的開展提供參考。

1 臨床資料

病例1：患者，男性，51歲，既往體健，因“抗結(jié)核治療2個(gè)月，全身皮疹1周”2017年8月30日入院。2月前診斷為“菌陽肺結(jié)核”，給予異煙肼（INH）0.3g，每天1次、利福平（RFP）0.6g，每天 1次、吡嗪酰胺（PZA）0.5g，每天 3次、乙胺丁醇（EMB）0.75g，每天 1次的四聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核藥物口服治療，服藥4天后出現(xiàn)全身散在少量皮疹伴瘙癢，予氯雷他定片10mg每天1次口服，繼續(xù)堅(jiān)持服用抗結(jié)核藥物。直至入院1周前突發(fā)皮疹增多，外院臨時(shí)給予“地塞米松針5mg，靜脈滴注”1次后轉(zhuǎn)來我院。查體：體溫：38.8℃，心率116次/分，血壓96/69mmHg，全身可見紅色皮疹，高出皮膚，融合成片，部分皮疹有脫屑，眼瞼浮腫，甲狀腺未及腫大，心肺腹陰性，雙下肢不腫（見插頁圖1）。入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞18.6×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞%13.2%，嗜酸性粒細(xì)胞2.5×109/L。肝功能：白蛋白 29.2g/L，總膽紅素 13.90μmol/L，直接膽紅素7.8μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶134U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶68U/L。內(nèi)生肌酐清除率：73.94mL/min。甲狀腺功能游離 T3 3.02pmol/L，總 T3 0.88nomL/L，游離 T4 11.40pmol/L，促甲狀腺激素（TSH）1.663mIU/L。痰找抗酸桿菌3次，均陰性。入院診斷考慮：藥物超敏反應(yīng)綜合征，繼發(fā)性肺結(jié)核左上涂（+轉(zhuǎn)-）初治。入院后予停用所有抗結(jié)核藥物，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mg，每12小時(shí)一次靜脈推注，葡萄糖酸鈣針1.0g，每天1次靜脈推注、鹽酸西替利嗪片10mg睡前口服，外用爐甘石洗劑，以及護(hù)肝、護(hù)胃等對癥治療，因經(jīng)濟(jì)原因未使用丙種球蛋白針。用藥3天后皮疹有消退趨勢，脫屑增多，浮腫基本消失，雙上肢出現(xiàn)大皰表皮松解，甲潑尼龍琥珀酸鈉針減量至40mg，每天1次靜脈推注，1周后復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞7.2×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞%14.3%，嗜酸性粒細(xì)胞1.0×109/L。肝功能：總膽紅素9.8μmol/L，直接膽紅素5.7μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶 58U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶 32U/L。繼續(xù)用藥3天后停用甲潑尼龍琥珀酸鈉針，改為強(qiáng)的松片30mg，每天1次口服，1周后全身皮疹見大面積片狀脫落痂屑，水皰消失，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.0×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞0.0×109/L。肝功能：總膽紅素11.10μmol/L，直接膽紅素7.0μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶129U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶54U/L?；颊咭蟪鲈?，予帶強(qiáng)的松片口服出院。3個(gè)月后電話隨訪，患者自訴按要求使用激素至停藥，目前一般狀況佳，多次復(fù)查痰結(jié)核菌圖片陰性，肺部CT病灶穩(wěn)定。

病例2：患者，女性，67歲，既往體健，因“抗結(jié)核治療1個(gè)月余，發(fā)熱10余天，皮疹4天”2017年9月4日入院。1個(gè)月前在外院診斷為“菌陰肺結(jié)核”，給予四聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)藥物抗結(jié)核治療（方案同病例一），服藥10余天后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高41℃，抗感染治療效果不佳，4天前出現(xiàn)全身皮疹，伴瘙癢明顯，皮疹進(jìn)展迅速，快速融合成片故來我院。查體：體溫：38.8℃，心率90次/分，全身可見成片紅色皮疹，無脫屑，眼瞼輕度浮腫，心肺腹陰性，雙下肢不腫（見插頁圖2）。入院后查血常規(guī)：白細(xì)胞7.7×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞%5.7%，嗜酸性粒細(xì)胞0.4×109/L。肝功能：白蛋白26.4g/L，總膽紅素 10.0μmol/L，直接膽紅素 7.3μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶441U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶438U/L。甲狀腺功能游離T3 4.28pmol/L，游離T4 18.53pmol/L，TSH 1.927mIU/L。痰找抗酸桿菌3次，均陰性。入院診斷考慮：藥物超敏反應(yīng)綜合征，繼發(fā)性肺結(jié)核右下涂（-）初治。入院后予停用所有抗結(jié)核藥物，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mg，每12小時(shí)一次靜脈推注，葡萄糖酸鈣針1.0g，每天1次靜脈推注，鹽酸西替利嗪片10mg睡前口服，外用爐甘石洗劑，以及護(hù)肝、護(hù)胃等對癥治療，用藥8天后患者皮疹顏色變暗，無新發(fā)皮疹出現(xiàn)，甲潑尼龍琥珀酸鈉針減量至40mg，每天一次靜脈推注，同時(shí)復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞13.5×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞%10.5%，嗜酸性粒細(xì)胞1.4×109/L。肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶52U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶132U/L，患者仍處于高敏狀態(tài)，皮疹消退緩慢，并出現(xiàn)口腔黏膜白斑，予行腹部皮膚活檢病理提示：符合藥物性皮炎改變，一直予甲潑尼龍琥珀酸鈉針40mg，每天1次靜脈推注控制病情，35天后改為美卓樂片30mg，每天1次口服。后患者要求帶藥出院，出院后一直在皮膚科門診隨診，目前仍需使用美卓樂片30mg，每天1次口服，未服用抗結(jié)核藥物。

圖1

圖2

2 討論

DIHS又名伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)受累的藥疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），臨床癥狀多樣，缺乏特征性的表現(xiàn)，故診斷比較困難，目前仍無國際性診斷標(biāo)準(zhǔn)可用[2]。DIHS皮損發(fā)生初期，可多見斑丘疹和（或）多形性紅斑，較為嚴(yán)重者可表現(xiàn)出剝脫性皮炎（伴面部水腫）、史-約綜合征及中毒性表皮壞死松解癥，且存在較高的病死率。DIHS的發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前一致認(rèn)為DIHS符合遲發(fā)型的免疫介導(dǎo)反應(yīng)，與病毒感染及遺傳因素有關(guān)。病毒感染在DIHS發(fā)病中具有重要影響，對于相關(guān)病毒的血清學(xué)檢測對于明確診斷、評估病情和指導(dǎo)治療具有重要意義[3]。近年研究，發(fā)現(xiàn)DIHS與病毒和 EBV（Epstein-Bar virus），CMV（cytomegalovirus），HHV-6（human herpes virus)相關(guān)，HHV-6感染可誘發(fā)幼兒玫瑰疹，因此改變了人們對藥物過敏反應(yīng)的概念[2，4]。遺傳因素是造成藥物反應(yīng)個(gè)體差異的重要原因，可能是基因遺傳多態(tài)性可通過改變藥物在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物或免疫反應(yīng)，從而某些特定的藥物發(fā)生特定類型的藥疹[5]。如2014年，Ursula等學(xué)者[6]也在其回顧性研究中指出在日本和韓國種族中，HLA-A*3101與該兩個(gè)國家卡馬西平所致DIHS/DRESS有較大關(guān)聯(lián)。

藥疹多為遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，存在一定潛伏期，但當(dāng)患者第2次接觸相應(yīng)藥物時(shí)，則可致敏因素可直接和體內(nèi)產(chǎn)生的相應(yīng)抗體結(jié)合，從而快速發(fā)生變態(tài)反應(yīng)[7]，本組2例與此現(xiàn)象相符。DIHS的早期診斷是治療成功的關(guān)鍵，抗結(jié)核治療數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、肝功能損害、血清學(xué)異常、低球蛋白血癥，均需考慮DIHS可能，應(yīng)立即停用致敏藥物。本組2例經(jīng)皮膚科?？漆t(yī)師會診后均臨床診斷為DIHS。2例患者均有明確的肺結(jié)核藥物治療史，在抗結(jié)核治療30～50天后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、血清學(xué)檢查嗜酸性粒細(xì)胞增高，肝功能異常，停藥后皮損仍加重，血清學(xué)指標(biāo)恢復(fù)緩慢，患者無其他基礎(chǔ)疾病用藥史，故目前考慮結(jié)核藥物所致的超敏反應(yīng)可能性大。2例患者停用所有抗結(jié)核藥物后，均予以相應(yīng)抗過敏及護(hù)肝、護(hù)胃等對癥治療，經(jīng)隨訪2例DIHS癥狀均得到有效控制。

臨床上往往存在結(jié)核患者合并有其他臟器疾病，使用多種治療藥物，且肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)初治方案為四聯(lián)抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，使得尋找致敏藥物顯得尤為重要。據(jù)以往資料統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)生過敏反應(yīng)藥物頻率依次為RFP、EMB、INH、PZA，為臨床醫(yī)生小劑量脫敏試驗(yàn)治療用藥提供參考。一旦發(fā)生藥物過敏，后期抗結(jié)核治療過程中試藥順序先后可參照INH→EMB→PZA→RFP。如果明確某個(gè)藥物過敏，應(yīng)盡量避免再次使用?？菇Y(jié)核治療過程中，如發(fā)生DIHS，同時(shí)已完成強(qiáng)化期治療，肺部病灶較穩(wěn)定，可建議動(dòng)態(tài)隨訪肺部CT，每月痰涂片找抗酸桿菌，痰抗酸桿菌培養(yǎng)，動(dòng)態(tài)評估病情。若患者病情重，抗過敏治療后需要繼續(xù)使用抗結(jié)核藥物，建議可考慮選擇二線抗結(jié)核治療方案替代，或剔除個(gè)別極易過敏的藥物。由于抗結(jié)核藥物所致超敏反應(yīng)具有不可預(yù)測性，目前缺乏更多的循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者病情實(shí)施個(gè)體化治療。

DIHS其他的治療方案包括：（1）對過敏皮膚的護(hù)理，如出現(xiàn)破潰糜爛，可局部應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，保持創(chuàng)面清潔干燥。（2）對于出現(xiàn)肝腎損傷患者，應(yīng)積極加速致敏毒物排泄，密切監(jiān)測生化指標(biāo)。（3）糖皮質(zhì)激素目前被視為緩解DRESS臨床癥狀的金標(biāo)準(zhǔn)，日本學(xué)者認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素在DRESS的急性期可顯著改善臨床癥狀，并在疾病緩解期抑制機(jī)體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)[8]。但全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的劑量與療程目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且遠(yuǎn)期預(yù)后是否獲益仍須驗(yàn)證。特別是在結(jié)核患者，停用抗結(jié)核藥物后，使用糖皮質(zhì)激素會導(dǎo)致結(jié)核播散可能，使得抗過敏治療相當(dāng)棘手。（4）其他治療。研究發(fā)現(xiàn)，2例DRESS患者從環(huán)孢素短期治療中獲益并取得持續(xù)臨床癥狀改善，或許可替代糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療[8]；Eshki等[9]認(rèn)為如果DRESS病情危重且有HHV-6感染的證據(jù)，推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗病毒藥物（如更昔洛韋）進(jìn)行治療；而接受IVIG聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療能縮短總住院時(shí)間，明顯降低病死率[10]。