具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后輔助治療進(jìn)展

王雙英 張娜 劉芳

摘 要：宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，目前早期宮頸癌首選手術(shù)治療，具有較好的預(yù)后。但具有高危復(fù)發(fā)因素的早期術(shù)后宮頸癌患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率明顯增加。近年來宮頸癌術(shù)后輔助治療方法成為研究熱點(diǎn)，故就現(xiàn)有的術(shù)后放療、化療及放療聯(lián)合化療等研究進(jìn)展做一綜述。

關(guān)鍵詞：宮頸癌；高危復(fù)發(fā)因素；輔助化療；輔助放療；預(yù)后

中圖分類號：R737.33 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.012

文章編號：1006-1959（2018）15-0033-05

Advances in Postoperative Adjuvant Therapy for Early Cervical Cancer with High Risk of Recurrence

WANG Shuang-ying，ZHANG Na，LIU Fang

（Department of Oncology，The Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian 116000，Liaoning，China）

Abstract：Cervical cancer is one of the most common gynecological malignancies.At present，cervical cancer is the first choice for surgical treatment and has a good prognosis.However，patients with early-stage cervical cancer with high-risk recurrence factors have a significantly increased incidence of tumor recurrence and distant metastasis.In recent years，adjuvant therapy for cervical cancer has become a research hotspot.This article reviews the research progress of postoperative radiotherapy，chemotherapy and radiotherapy combined with chemotherapy.

Key words：Cervical cancer；High risk recurrence factors；Adjuvant chemotherapy；Adjuvant radiotherapy；Prognosis

宮頸癌（cervical cancer）是最常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)展中國家的發(fā)病率明顯增高[1]，2015年我國女性確診此病近10萬人，約3萬人因此死亡[2]。隨著宮頸癌篩查的普及和篩查、診斷技術(shù)的不斷提高，F(xiàn)IGO分期為Ⅰ期和Ⅱ期的患者約占總數(shù)的3/4[3]，手術(shù)是早期患者的首選治療方法，多采用根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)±腹主動脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù)。宮頸癌臨床實(shí)踐指南（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）主張將淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽性和宮旁浸潤定義為術(shù)后復(fù)發(fā)的“高危因素”，建議術(shù)后行盆腔外照射 + 順鉑同期化療±陰道近距離放療；依據(jù) Sedlis標(biāo)準(zhǔn)將原發(fā)腫瘤體積較大 、脈管癌栓陽性和深層間質(zhì)浸潤定義為“中危因素”，建議術(shù)后行盆腔外照射放療± 順鉑同期化療[4]。另外，國內(nèi)外多個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道術(shù)前臨床分期較晚、組織學(xué)分化程度較低、腺癌等也與宮頸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)和生存情況密切相關(guān)[5-9]。具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者，經(jīng)過現(xiàn)有的輔助放化療后仍有不少患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而且目前具體行何種輔助治療方案仍無一致定論。現(xiàn)就具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者的輔助治療做一綜述。

1 輔助放療

具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者，對于年齡偏大，體弱，不能耐受化療者可選擇行單純放療。隨著計(jì)算機(jī)及影像技術(shù)的不斷發(fā)展，三維適形放療和調(diào)強(qiáng)放療已經(jīng)逐漸取代了既往的常規(guī)放療。Chen LA 等[10]對80例早期宮頸癌術(shù)后患者行不同輔助放療方式的療效對比分析得出，46例行三維適形放療，34例行調(diào)強(qiáng)放療，兩者的復(fù)發(fā)率和總生存率無明顯差異；調(diào)強(qiáng)放療組較三維適形放療組的胃腸道和泌尿生殖道的毒副反應(yīng)減輕（P=0.04），但治療成本增加。2000年后發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助后裝腔內(nèi)治療較單行全盆腔照射可以進(jìn)一步延長高危復(fù)發(fā)因素患者的無瘤生存期[11]。Hacker等[12]回顧性分析了具有高危復(fù)發(fā)因素的93例早期宮頸癌術(shù)后患者，其中74例行術(shù)后輔助放療，5年OS為80.7%。孫立婷等[13]回顧性分析了140例需要術(shù)后輔助治療的早期宮頸癌患者得出，術(shù)后行放療與術(shù)后未行治療的3年DFS分別為94.3%和84.3%，3年OS分別為98.6%和67.1%?？梢?，具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者，輔助放療是一種有效的治療手段，較未行術(shù)后輔助治療者可明顯延長患者的無瘤生存期及總生存期，雖然放療可導(dǎo)致一定的毒副反應(yīng)如放射性膀胱炎、放射性直腸炎和骨髓抑制等，但大部分患者均可耐受。因此，針對具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者，如體質(zhì)可耐受，完整的輔助放射治療是非常必要的。

2 輔助同步放化療

放射治療同步小劑量化療增敏是宮頸癌術(shù)后患者預(yù)防復(fù)發(fā)的重要輔助治療方法，目前較常用的是放射治療同步每周的小劑量順鉑化療增敏，具有較好的局部控制率和低毒性[14，15]，其他可供選擇的同步放化療藥物還有紫杉醇、洛鉑、卡鉑、氟尿嘧啶、拓?fù)涮婵档?。Qin等[16]對1073例具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示，術(shù)后同步放化療較術(shù)后單純放療相比，有利于提高OS（HR=0.47，P=0.000）和PFS（HR=0.5，P=0.000）。Peters WA等[17]對127例行同步放化療、116行放療的具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者分析得出，兩組的4年P(guān)FS分別為80%和63%，4年OS分別為81%和71%。黃敏等探討不同治療方式對1197例 IB 期宮頸癌患者的臨床療效[18]，也得出術(shù)后行輔助同步放化療可以明顯提高具有高危復(fù)發(fā)因素的宮頸癌患者的5年OS，療效肯定。Song S等[19]對2000～2010年收治的，具有“中危因素”的71例宮頸癌患者回顧性分析得出，術(shù)后行同步放化療組和僅行放療組的5年無復(fù)發(fā)生存率分別為93.8%和85.6%，其中同步放化療組較單純放療組的盆腔復(fù)發(fā)率（P=0.012）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率（P=0.027）均明顯降低；但Ⅲ～Ⅳ級血液學(xué)毒性明顯增加（P<0.001），其中Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應(yīng)及遠(yuǎn)期毒性反應(yīng)發(fā)生率無明顯升高。Ryu SY等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)具有“中危因素”的回顧性分析研究，其中34 例術(shù)后未行進(jìn)一步治療，49 例術(shù)后行放療，89 例術(shù)后行同步放化療，結(jié)果顯示術(shù)后行輔助同步放化療較單行放療具有更好的療效和相同的毒副作用。多數(shù)具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者往往出現(xiàn)“高危因素”和“中危因素”并存的現(xiàn)象，共同影響患者的預(yù)后，在術(shù)后行放射治療的基礎(chǔ)上加用同步小劑量化療藥物增敏，較僅行放射治療相比，可進(jìn)一步減少盆腔復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并可延長患者的總生存期，但骨髓抑制的發(fā)生率相應(yīng)地增加。所以，選擇合適的化療增敏藥物及劑量以期最大限度的減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，對改善患者的生活質(zhì)量具有重要意義。

3 輔助化療

目前對于具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者單行輔助化療的相關(guān)報(bào)道較少。早期Lwasaka T等[21]對100例行輔助化療與127例行輔助放療的具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者分析得出，化療組與放療組的5年OS分別為83.0%和81.7%，兩組療效相當(dāng)。Hongwu Wen等[22]分析了1997～2010年收治的119例具有“中危因素”的宮頸癌術(shù)后患者，16例未行輔助治療，73例接受術(shù)后輔助化療，30例接受輔助放療，結(jié)果顯示化療組和放療組的3年OS分別為93.6%和96.4%，5年OS分別為80.7%和96.4%（P>0.05），說明在具有“中危因素”的早期宮頸癌術(shù)后患者的輔助治療中，化療與放療的療效無顯著差異。Takekuma等[23]回顧性分析得出術(shù)后行同步放化療與單純行化療的4年無瘤生存率分別為71.7%和68.3%（P>0.05），4年總生存率分別為76.0%和82.7%（P>0.05），該研究指出術(shù)后行輔助化療與行同步放化療相比，兩者產(chǎn)生的預(yù)后生存結(jié)果無明顯差異?？梢姡槍哂懈呶?fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者如不耐受放射治療，單行輔助化療或許是一種可行的有效治療方法，但目前相關(guān)研究報(bào)道甚少，還需進(jìn)一步開展前瞻性隨機(jī)對照研究來探討。

4 輔助序貫放化療

具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者行輔助序貫放化療，即行輔助化療和放療，放療期間未同步行小劑量化療增敏。Lwasaka T等[21]分析了227例具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者的輔助治療，研究得出，在化療組，盆腔內(nèi)、盆腔外的復(fù)發(fā)率分別為85%和23%；在放療組，盆腔內(nèi)、盆腔外的復(fù)發(fā)率分別為38%和71%（P<0.01）。表明化療可以降低遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移，而放療則可以降低盆腔內(nèi)的復(fù)發(fā)，提示兩種輔助治療方式的結(jié)合或許可以改善具有高危復(fù)發(fā)因素患者的預(yù)后。早期的Curtin等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性對照研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助序貫放化療組與化療組相比，兩者的5年OS相似，且復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)形式相仿，該研究認(rèn)為額外增加的放療并未減少復(fù)發(fā)、提高總生存。陳濤利等[25]探討139例具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者行不同輔助治療方式的療效對比分析，術(shù)后輔助治療方式分別為同步放化療、序貫放化療、單純化療和單純放射治療，結(jié)果顯示四組的3年OS分別為94.2%、83.0%、86.5%和68.0%，5年OS分別為87.5%、77.9%、76.5%、61.0%。同步放化療組的3年、5年OS與另外三組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；序貫放化療組和單純化療組相比3年、5年OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組與單純放療組對比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。四組的5年DFS分別為76%、72%、66%和48%，前三組各組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），但與單純行放療組相比差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。此項(xiàng)研究說明術(shù)后輔助同步放化療的5年OS高于序貫放化療，但5年DFS無顯著差異；輔助序貫放化療與輔助化療的5年OS、DFS療效相當(dāng)，與上述Curtin等[24]的結(jié)論一致；輔助序貫放化療組的5年OS、DFS療效均優(yōu)于僅行輔助放療組。目前也有多項(xiàng)研究表明，術(shù)后同步放化療較序貫放化療可延長中位生存時(shí)間和總生存期[26，27]。Sehouli等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示術(shù)后同步放化療與序貫放化療療效相當(dāng)（5年OS分別為78.9%和85.85%，P>0.05），同步放化療組重度骨髓抑制的發(fā)生率高于序貫放化療組，但患者均可耐受。賈玉玲等[29]報(bào)道認(rèn)為，序貫放化療中放療與化療不同期進(jìn)行，使總治療時(shí)間延長，可能會導(dǎo)致腫瘤對放化療交叉耐受性增加，使放化療療效降低?？梢?，對于具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者，行同步放化療的療效可能優(yōu)于輔助序貫放化療，但對于術(shù)后行輔助放療期間未能行同步化療增敏的患者，序貫放化療可明顯改善預(yù)后，值得臨床應(yīng)用。

5 輔助化療聯(lián)合同步放化療

具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者雖然具有較高的生存率，但仍然存在復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，因此在術(shù)后行輔助化療聯(lián)合同步放化療的方案被提出，但目前關(guān)于此種治療方法的相關(guān)報(bào)道較少。Mabuchi等[30]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究顯示，術(shù)后行3個(gè)周期的紫杉醇、卡鉑輔助化療聯(lián)合同步放化療（小劑量DDP增敏）的3年P(guān)FS和OS分別為88.5%和93.8%，其PFS（P=0.026）和OS（P=0.034）均明顯高于僅行同步放化療者。Hongqin Zhao等[31]將136例具有高危復(fù)發(fā)因素的早期宮頸癌術(shù)后患者隨機(jī)分為輔助化療（紫杉醇、順鉑，中位化療周期數(shù)目為3個(gè)）聯(lián)合同步放化療組（小劑量紫杉醇、順鉑化療增敏）71例和僅行同步放化療組65例，得出兩組的3年DFS分別為82.0%和74.3%，3年OS分別為86.6%和78.3%，兩組生存結(jié)果對比雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但DFS和OS均得到改善；兩組胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率分別是100%和87.7%，骨髓抑制的發(fā)生率分別是98.6%和81.5%，放射性直腸炎發(fā)生率分別為71.8%和40.0%，以上毒副反應(yīng)均以Ⅰ～Ⅱ度為主，患者均可耐受，兩組的毒副反應(yīng)對比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合輔助化療增加了毒副反應(yīng)的發(fā)生率。以上表明輔助化療聯(lián)合同步放化療較單純行同步放化療相比，可減少復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高總生存期，但隨訪的時(shí)間較短、樣本量較小，且行輔助治療的具體方案不同，需進(jìn)一步行大樣本的相同輔助治療方式的前瞻性對照研究來論證。Wenze Sun等[32]曾進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于具有高危復(fù)發(fā)因素的宮頸癌術(shù)后輔助治療的三期臨床試驗(yàn)，分為術(shù)后僅行放療、同步放化療和輔助化療聯(lián)合同步放化療三組，輔助化療方案為3個(gè)周期的拓?fù)涮婵德?lián)合順鉑，觀察三組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生情況，其中三組的Ⅲ至Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)生率分別為15.4%，、46.7% 和 100%（P=0.002），由于行輔助化療聯(lián)合同步放化療導(dǎo)致的嚴(yán)重血液毒性，本研究未能進(jìn)行下去，宣告提前結(jié)束。因?yàn)閮H中位隨訪16個(gè)月的無瘤生存期及總生存期，因此沒有分析其療效。術(shù)后行輔助化療聯(lián)合同步放化療或許是一種有效的輔助治療手段，但這是以增加嚴(yán)重毒副反應(yīng)為代價(jià)的，必須權(quán)衡利弊。

6 其他

目前已有的早期宮頸癌術(shù)后輔助治療方法主要包括手術(shù)和放化療等，研究者們也一直在探索新的治療方法以期降低復(fù)發(fā)率、提高總生存期。靶向治療是針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物，是一種在細(xì)胞分子水平上的治療方式，可特異性的與致癌位點(diǎn)結(jié)合使腫瘤細(xì)胞死亡，從而提高療效、減少毒副反應(yīng)。目前主要從抗血管生成治療、表皮生長因子受體阻斷劑、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等幾個(gè)方面進(jìn)行研究，從而指導(dǎo)宮頸癌的生物治療。

7 總結(jié)

早期宮頸癌術(shù)后患者的預(yù)后是多高危復(fù)發(fā)因素共同作用的結(jié)果，依據(jù)臨床及術(shù)后病理特征，術(shù)后適當(dāng)給予輔助放化療，能夠改善患者的預(yù)后，但具體行何種輔助治療方式目前仍無一致定論。我們應(yīng)根據(jù)患者的病情、體質(zhì)和可耐受的放化療毒副反應(yīng)等情況制定合理的個(gè)體化、綜合化治療方案，以期盡可能的延長無復(fù)發(fā)生存期和總生存期。

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