• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腫瘤轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成機(jī)制的研究進(jìn)展

    2018-10-11 08:24:26張婷婷曹玉珠李曉曼吳媛媛陳文星王愛云
    中國藥理學(xué)通報 2018年10期
    關(guān)鍵詞:器官基質(zhì)誘導(dǎo)

    鄒 偉, 張婷婷,曹玉珠,李曉曼,吳媛媛,陳文星,2,陸 茵,2,王愛云,2

    (南京中醫(yī)藥大學(xué)1. 藥學(xué)院,江蘇省中藥藥效與安全性評價重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,2. 江蘇省中醫(yī)藥防治腫瘤協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇 南京 210023)

    腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因,轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞廣泛分布以及強(qiáng)侵略性,降低了癌癥治療的有效性。因此,腫瘤轉(zhuǎn)移仍是當(dāng)今科學(xué)研究的重心。轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞成功浸潤遠(yuǎn)端器官并成瘤,伴隨一系列復(fù)雜分子生物學(xué)的改變。而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞最終形成轉(zhuǎn)移灶,是一個艱難且低效的過程,它不僅取決于腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官的能力,還受到靶器官微環(huán)境的影響。研究表明[1],腫瘤在尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移之前,首先誘導(dǎo)遠(yuǎn)處待轉(zhuǎn)移器官中微環(huán)境發(fā)生適應(yīng)性的改變,以營造一個適宜轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞在此處定植、生長,并形成繼發(fā)轉(zhuǎn)移灶的環(huán)境,這個支持性微環(huán)境稱為“轉(zhuǎn)移前微環(huán)境”(pre-metastatic niches,PMNs)。本文就目前對原發(fā)性腫瘤驅(qū)動特異性器官中PMNs形成的主要過程及機(jī)制進(jìn)行再探討,并探索可能的臨床意義,以期通過逆轉(zhuǎn)PMNs的形成來治療轉(zhuǎn)移性腫瘤。

    1 PMNs的親器官性

    PMNs的提出意味著腫瘤轉(zhuǎn)移并不是一個簡單隨機(jī)的過程,而是具有目的性的。特定的腫瘤細(xì)胞總是傾向于轉(zhuǎn)移到特定的組織器官,表現(xiàn)為腫瘤轉(zhuǎn)移的親器官性[1]。不同類型的腫瘤細(xì)胞可以分泌特定的細(xì)胞因子,通過靶向性干預(yù)PMNs,使PMNs發(fā)生分子和細(xì)胞水平的器質(zhì)性改變,從而為腫瘤細(xì)胞的定植提供適宜的環(huán)境,促進(jìn)腫瘤靶向性轉(zhuǎn)移。

    肺、肝、骨、腦是最常見的腫瘤轉(zhuǎn)移靶器官。研究發(fā)現(xiàn),皮膚黑色素瘤高表達(dá)遲現(xiàn)抗原4(very late activation antigen 4,VLA-4),通過與肺血管內(nèi)皮細(xì)胞上過量表達(dá)的血管細(xì)胞黏附分子1特異性結(jié)合,使腫瘤細(xì)胞優(yōu)先選擇肺作為轉(zhuǎn)移的部位[2]。腸癌細(xì)胞通過分泌血小板衍生生長因子(platelet derived growth factor,PDGF)等細(xì)胞因子,引起肝星狀細(xì)胞的活化,繼而肝星狀細(xì)胞通過分泌趨化因子受體2(C-C chemokine receptor type 2,CCR2),與腫瘤細(xì)胞分泌的趨化因子配體2(chemokine C-C motif ligand 2,CCL2)結(jié)合,促進(jìn)選擇性肝轉(zhuǎn)移[3]。乳腺癌以溶骨性病癥為主,成骨細(xì)胞分泌的趨化因子配體12(C-X-C motif chemokine ligand 12,CXCL12)結(jié)合乳腺癌細(xì)胞表面趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor type 4,CXCR4),從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞定向轉(zhuǎn)移[4]。黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移中,星形膠質(zhì)細(xì)胞可在腫瘤細(xì)胞刺激下產(chǎn)生白介素23(interleukin 23,IL-23),從而刺激腫瘤細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metalloproteinase 2,MMP-2)水平上調(diào),有利于PMNs的形成,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[5]。

    2 PMNs形成的機(jī)制

    腫瘤衍生的分泌因子(tumor-derived secreted factors,TDSFs)、腫瘤細(xì)胞外泌體(extracellular vesicles,EVs)和骨髓來源細(xì)胞(bone marrow-derived cells,BMDCs)是PMNs形成的3個關(guān)鍵因素。具體而言,原發(fā)性腫瘤的TDSFs、EVs誘導(dǎo)BMDCs到達(dá)待轉(zhuǎn)移靶器官,事先營造一個利于腫瘤轉(zhuǎn)移的炎性微環(huán)境,繼而有利于腫瘤細(xì)胞在PMNs的定植、存活和增殖。

    2.1PMNs與TDSFsTDSFs在腫瘤PMNs形成中起關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官之前,會釋放出若干因子,某些因子會直接作用于靶器官,使微環(huán)境發(fā)生改變,以適宜轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞存活和增殖;而某些因子在到達(dá)靶器官后,會誘導(dǎo)靶器官的間質(zhì)細(xì)胞釋放一些細(xì)胞因子,以引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞定植。研究發(fā)現(xiàn)[6],原發(fā)腫瘤細(xì)胞腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)、血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGF-A)能夠特異性地誘導(dǎo)肺部炎性蛋白S100A8和S100A9的高表達(dá),緊接著Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)信號通路被異常激活,產(chǎn)生炎性應(yīng)答,在肺部形成炎性微環(huán)境,從而利于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與定植。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,腫瘤細(xì)胞通過分泌巨噬細(xì)胞遷移抑制因子、IL-8以及纖溶酶原激活物抑制因子1,激活星形膠質(zhì)細(xì)胞,分泌IL-6、TNF-α,從而參與腫瘤血管的構(gòu)建,引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到靶器官[7]。此外,在PMNs形成過程中,發(fā)揮重要作用的另一腫瘤衍生因子是CCL2。CCL2是趨化因子CC亞家族重要的一員,在許多原發(fā)性腫瘤中,CCL2過表達(dá)與患者預(yù)后差存在相關(guān)性。研究顯示[8],轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細(xì)胞釋放的趨化因子CCL2與血管壁內(nèi)皮細(xì)胞相結(jié)合,并激活相應(yīng)的受體CCR2,增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞的滲透性,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體攜帶的miRNA通過下調(diào)腫瘤細(xì)胞內(nèi)抑癌基因PTEN的表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌CCL2,進(jìn)一步募集髓細(xì)胞至腦部,形成利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腦部的微環(huán)境[9]。乳腺癌細(xì)胞分泌的CCL2,一方面通過增強(qiáng)破骨細(xì)胞分化功能,有效促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移,另一方面通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞的浸潤,調(diào)節(jié)肺部早期PMNs的形成[10]。

    2.2PMNs與腫瘤細(xì)胞EVsEVs是由多種類型活細(xì)胞分泌的納米級囊泡小體,含多種生物活性物質(zhì),這些生物活性物質(zhì)可在細(xì)胞間穿梭,并介導(dǎo)細(xì)胞間的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)與信息交流,進(jìn)而影響細(xì)胞的生理功能。EVs被證明可以決定腫瘤轉(zhuǎn)移的器官趨向性,并且參與腫瘤PMNs的形成。研究發(fā)現(xiàn),Lewis肺癌細(xì)胞分泌的EVs中的RNA,通過NF-κB和MAPK途徑,激活肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞TLR3,募集中性粒細(xì)胞在肺組織中形成PMNs,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在肺部的定植和轉(zhuǎn)移[11]。胰腺癌細(xì)胞來源的EVs通過誘導(dǎo)肝臟Kupffer細(xì)胞釋放TGF-β,產(chǎn)生肝星狀細(xì)胞的纖連蛋白,促進(jìn)肝臟募集巨噬細(xì)胞以及中性粒細(xì)胞,為肝轉(zhuǎn)移提供了有利的PMNs[12]。另有研究表明,胰腺癌細(xì)胞EVs攜帶的miR-494、miR-542-3p能夠抑制淋巴結(jié)中基質(zhì)細(xì)胞鈣黏蛋白的連接,上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶類的表達(dá),從而建立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所需要的微環(huán)境,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。

    2.3PMNs與BMDCs在多種TDSFs的作用下,BMDCs動員入血,并作用于遠(yuǎn)端靶器官,于腫瘤細(xì)胞達(dá)到之前,在靶器官局部形成適宜腫瘤生長的PMNs。髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)通過改變荷瘤機(jī)體靶器官的宿主炎性反應(yīng)或是免疫微環(huán)境,如降低自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)的細(xì)胞活性、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等,促進(jìn)PMNs的形成,以利于游離腫瘤細(xì)胞在靶器官黏附、生存和增殖。MDSCs作為構(gòu)成BMDCs的重要亞群,在PMNs構(gòu)建中發(fā)揮了不可替代的作用。研究表明[14],在小鼠Lewis肺癌模型中,表達(dá)VEGFR1的BMDCs歸巢到特異的轉(zhuǎn)移前位點(diǎn),同時高表達(dá)整聯(lián)蛋白a4β1,特異性地與靶器官纖維連接蛋白表位結(jié)合,不但在靶器官中高度聚集,為彌散的腫瘤細(xì)胞提供了強(qiáng)有力的“停泊位點(diǎn)” ,而且能夠特異性誘導(dǎo)肺實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性蛋白S100A8/A9和鈴蟾多樣性肽8的表達(dá),進(jìn)一步誘導(dǎo)MDSCs遷移,共同構(gòu)建PMNs。此外,腫瘤細(xì)胞中神經(jīng)鞘氨醇-1-磷酸化受體-1(sphingosine-1-phosphate receptor 1,S1PR1)-信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)表達(dá)上調(diào)可產(chǎn)生一系列生物活性因子,進(jìn)一步激活轉(zhuǎn)移前器官中多種細(xì)胞的S1PR1-STAT3信號通路,促進(jìn)PMNs中MDSCs持續(xù)擴(kuò)增,從而利于PMNs的形成[15]。

    3 PMNs的演變過程

    PMNs的形成并不是一蹴而就的,血管滲漏及通透性增強(qiáng),基質(zhì)細(xì)胞的激活,細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的重塑,免疫細(xì)胞的募集,促進(jìn)PMNs的發(fā)生與發(fā)展。

    3.1血管滲漏及通透性增強(qiáng)血管發(fā)生滲漏、通透性增強(qiáng)是PMNs形成初始階段的重要標(biāo)志。由于腫瘤組織內(nèi)微血管基質(zhì)不完善,如血管壁缺乏平滑肌支持、血管壁薄、易通透,使得腫瘤細(xì)胞衍生的因子以及蛋白酶類易滲漏至血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙,促使腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲,增強(qiáng)其轉(zhuǎn)移能力。

    研究表明,腫瘤分泌因子如VEGFA和血管生成素樣蛋白4(angiopoietin-like protein 4,ANGPTL4),通過激活黏著斑激酶,破壞內(nèi)皮細(xì)胞接觸,增強(qiáng)肺微血管的通透性,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[16]。此外,乳腺癌細(xì)胞表達(dá)的表皮生長因子受體、表皮調(diào)節(jié)素、環(huán)氧合酶2、MMP-1和MMP-2相互協(xié)同,增加血管通透性,使循環(huán)腫瘤細(xì)胞(circulating tumor cell,CTC)外滲,以促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移[17]。MMP家族中的另一個成員MMP-9也密切參與調(diào)節(jié)PMNs中的血管完整性,近來一些研究表明,腫瘤細(xì)胞到達(dá)靶器官之前,CD11b+/Gr-1+髓系細(xì)胞可通過分泌MMP-9等因子,減少周細(xì)胞覆蓋,破壞血管內(nèi)皮的VE-鈣黏蛋白連接,造成血管的高滲透性[18]。由于腫瘤細(xì)胞移出血管,并和髓系細(xì)胞以及活化的血小板聚集成團(tuán),從而為PMNs的形成和腫瘤細(xì)胞的靶向性轉(zhuǎn)移提供了有利條件。

    3.2基質(zhì)細(xì)胞激活血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)功能的異常只是PMNs進(jìn)化過程中的一個改變,其他基質(zhì)細(xì)胞,如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)、腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)等也會被激活,從而有利于PMNs的建立。

    腫瘤細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)間質(zhì)細(xì)胞釋放CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CXCL12、CXCL8等趨化因子,以及VEGF、內(nèi)皮素2、PDGF等細(xì)胞因子,可促進(jìn)TAMs的募集[19]。這些刺激因子相互協(xié)作,誘導(dǎo)TAMs到達(dá)腫瘤周圍的基質(zhì)區(qū)域,隨后TAMs穿透基底膜,到達(dá)周圍正常的組織基質(zhì),提高腫瘤細(xì)胞的侵襲性,進(jìn)一步加劇PMNs的形成。另外,腫瘤細(xì)胞通過分泌TGF-β 和PDGF等細(xì)胞因子,激活組織內(nèi)正常的成纖維細(xì)胞,使之成為CAFs,繼而原位腫瘤細(xì)胞、CAFs分泌的細(xì)胞因子,以及同ECM重塑相關(guān)的蛋白,共同構(gòu)建以炎癥細(xì)胞為主要成分的PMNs[20]。另外,腫瘤來源的EVs能夠誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞中特定的S100蛋白家族表達(dá)上調(diào),如乳腺癌細(xì)胞來源的EVs能夠上調(diào)肺成纖維細(xì)胞中S100A4、S100A6、S100A10、S100A11、S100A13、S100A16的表達(dá),而胰腺癌細(xì)胞來源的EVs能夠上調(diào)Kuffer細(xì)胞中S100P和S100A8的表達(dá),通過促炎癥微環(huán)境來調(diào)節(jié)PMNs的形成。

    3.3ECM重塑在形成PMNs的復(fù)雜過程中,ECM發(fā)生著明顯變化,而這種變化可通過兩種機(jī)制實(shí)現(xiàn),即ECM蛋白的表達(dá)水平與相對組成的改變,以及ECM空間拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與剛性等物理學(xué)性質(zhì)的改變。

    Fig 1 Mechanism of pre-metastatic niche formation

    近年來,腫瘤微環(huán)境中ECM纖維生成備受關(guān)注。TGF-β能通過JNK、p38、ERK、Akt等信號通路,激活細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子,促進(jìn)ECM纖維的生成,從而利于PMNs構(gòu)建,介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移[20]。此外,非細(xì)胞因素如組織缺氧,也與PMNs的形成息息相關(guān)。人源性腫瘤細(xì)胞缺氧時,可分泌賴氨酰氧化酶(lysyl oxidase,LOX),其與膠原蛋白和彈性蛋白交叉連接有關(guān)。研究表明[21],LOX與LOXL2 的高表達(dá),促進(jìn)了腫瘤中膠原蛋白的沉積,增強(qiáng)了ECM的硬度,并促進(jìn)乳腺癌與肺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移;而抑制LOX/LOXL2的氧化酶活力,減緩了組織的纖維化與腫瘤的發(fā)生。不僅如此,LOX家族也是TGF-β所依賴的蛋白質(zhì),骨膜素生成可通過增強(qiáng)Wnt信號傳導(dǎo),從而維持起始轉(zhuǎn)移細(xì)胞的浸潤。

    3.4免疫細(xì)胞的募集免疫細(xì)胞參與了從腫瘤細(xì)胞開始啟動侵襲,到PMNs形成的各個環(huán)節(jié)。原發(fā)腫瘤細(xì)胞還“劫持”不同類型的免疫細(xì)胞,導(dǎo)致其在PMNs中的異常分化和累積。淋巴細(xì)胞、MDSCs、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞,這些免疫細(xì)胞的功能失調(diào)和破壞,幫助腫瘤細(xì)胞免疫逃逸。MDSCs抑制γ干擾素(interferon γ,IFN-γ)介導(dǎo)免疫應(yīng)答,同時誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子,如白介素和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1(SDF1)的表達(dá),通過募集BMDCs,產(chǎn)生促炎癥免疫抑制性PMNs[22]。此外,中性粒細(xì)胞在PMNs中的作用也不容小覷。研究顯示,中性粒細(xì)胞可在腫瘤細(xì)胞分泌的粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、外泌體及基質(zhì)細(xì)胞來源的SDF1的介導(dǎo)下,在轉(zhuǎn)移性器官中擴(kuò)增[23]。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的白三烯可通過選擇性富集腫瘤干細(xì)胞,促使腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。而通過特定技術(shù)手段抑制腫瘤PMNs中的中性粒細(xì)胞聚集,可以阻止腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生(Fig 1)。

    4 PMNs的檢測

    目前,針對惡性腫瘤患者,通常使用放射學(xué)成像技術(shù),如電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission computed tomography,PET)來評估轉(zhuǎn)移灶的形成。但檢測小于1 cm的腫瘤,PET和CT成像結(jié)果是不可靠的,并且也不能區(qū)分良性炎癥和惡性病變。因此,提高腫瘤轉(zhuǎn)移檢測的可靠性顯得尤為必要。目前,正開發(fā)更高分辨率的成像技術(shù),并積極尋求早期轉(zhuǎn)移的遺傳生化標(biāo)志物。

    研究表明[24],CD68+骨髓細(xì)胞中S1PR1-STAT3信號傳導(dǎo)的激活對于PMNs的形成至關(guān)重要,其中CD68+骨髓細(xì)胞可作為檢測PMNs形成的潛在分子。此外,在轉(zhuǎn)移前的早期階段,乳腺癌患者血清中能夠檢測到腫瘤細(xì)胞來源EVs中的miR-105[25],因此,開發(fā)相關(guān)技術(shù),以提高來自癌癥患者血液中腫瘤來源的EVs等相關(guān)生物標(biāo)志物檢測的靈敏性迫在眉睫。

    5 小結(jié)

    腫瘤轉(zhuǎn)移不僅依賴于腫瘤細(xì)胞自身的侵襲能力,還與腫瘤PMNs的形成密切相關(guān)。自1889年P(guān)aget等[26]提出“種子與土壤”(seed and soil)假說以來,有關(guān)PMNs形成的復(fù)雜分子機(jī)制研究不斷取得進(jìn)展,這些進(jìn)展為更好地闡明腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制,以及設(shè)計(jì)更有效的癌癥診斷和治療策略提供了依據(jù)。PMNs是腫瘤動員骨髓源性細(xì)胞和宿主基質(zhì)細(xì)胞等相互作用而產(chǎn)生的,很大程度上決定了循環(huán)腫瘤細(xì)胞能否在待轉(zhuǎn)移灶部位附著、生存、增殖,并最終促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。近年來,與PMNs相關(guān)的細(xì)胞EVs的研究日益增多,EVs因其流通性、豐富性和穩(wěn)定性,有望成為評估PMNs形成的生物標(biāo)志物。而有目的性地控制腫瘤EVs產(chǎn)生,可能是破壞PMNs形成,控制腫瘤轉(zhuǎn)移的有效方法之一。已有研究表明,用超順磁性氧化鐵納米顆?;虻馔凰貥?biāo)記EVs,能夠進(jìn)行敏感的磁共振或射線照相追蹤。PMNs是一個極其復(fù)雜的微環(huán)境,因此至今仍有很多關(guān)鍵問題未得到解答。PMNs還有哪些重要組成?PMNs能否作為癌癥轉(zhuǎn)移的生物標(biāo)志物?PMNs形成的進(jìn)程能否被阻礙?進(jìn)一步加強(qiáng)PMNs形成機(jī)制的探討,將有助于新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。

    猜你喜歡
    器官基質(zhì)誘導(dǎo)
    這些器官,竟然是你身上的進(jìn)化殘留
    器官也有保護(hù)罩
    機(jī)插秧育苗專用肥——機(jī)插水稻育苗基質(zhì)
    金銀花扦插育苗基質(zhì)復(fù)配及驗(yàn)證
    類器官
    流行色(2021年8期)2021-11-09 11:58:44
    齊次核誘導(dǎo)的p進(jìn)制積分算子及其應(yīng)用
    同角三角函數(shù)關(guān)系及誘導(dǎo)公式
    不同栽培基質(zhì)對一品紅扦插苗的影響
    北京園林(2020年4期)2020-01-18 05:16:46
    續(xù)斷水提液誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞的凋亡
    中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:52
    大型誘導(dǎo)標(biāo)在隧道夜間照明中的應(yīng)用
    精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 国产亚洲精品综合一区在线观看| 最新在线观看一区二区三区| 国产69精品久久久久777片| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 黄色日韩在线| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产在视频线在精品| 桃色一区二区三区在线观看| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 最近在线观看免费完整版| 好男人在线观看高清免费视频| 久9热在线精品视频| 欧美乱妇无乱码| 最近最新中文字幕大全免费视频| 久久久久久大精品| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 少妇的逼好多水| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲色图av天堂| 内射极品少妇av片p| 一本综合久久免费| 99久久99久久久精品蜜桃| 午夜视频国产福利| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产在线精品亚洲第一网站| 日韩欧美国产在线观看| 国产探花在线观看一区二区| 久久久精品大字幕| 日本一本二区三区精品| 中文字幕久久专区| 免费观看精品视频网站| 国产 一区 欧美 日韩| 日本一本二区三区精品| 午夜精品一区二区三区免费看| 午夜精品一区二区三区免费看| 波多野结衣巨乳人妻| 一级毛片高清免费大全| 亚洲无线观看免费| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 麻豆一二三区av精品| 香蕉久久夜色| 国产毛片a区久久久久| 一个人看视频在线观看www免费 | 国产精品久久久人人做人人爽| 一区福利在线观看| av欧美777| www.色视频.com| 一a级毛片在线观看| avwww免费| 精品国产三级普通话版| 精品乱码久久久久久99久播| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲无线在线观看| 国产精品精品国产色婷婷| 日日干狠狠操夜夜爽| а√天堂www在线а√下载| av视频在线观看入口| 18美女黄网站色大片免费观看| 一本久久中文字幕| 免费观看的影片在线观看| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲最大成人手机在线| 日韩有码中文字幕| 国内精品久久久久久久电影| 最近在线观看免费完整版| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 色综合欧美亚洲国产小说| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产高清videossex| 色尼玛亚洲综合影院| 制服人妻中文乱码| 制服人妻中文乱码| 欧美乱色亚洲激情| 久久香蕉精品热| 国产精品久久久久久久电影 | 国产精品嫩草影院av在线观看 | 在线播放无遮挡| 免费av观看视频| av天堂中文字幕网| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 久久香蕉精品热| 国产高潮美女av| 婷婷精品国产亚洲av在线| 美女免费视频网站| 午夜a级毛片| 欧美黑人欧美精品刺激| 九九热线精品视视频播放| av视频在线观看入口| a在线观看视频网站| 国产欧美日韩一区二区精品| 成人性生交大片免费视频hd| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 国产高清videossex| 国产av麻豆久久久久久久| 麻豆一二三区av精品| 亚洲av五月六月丁香网| 国产一级毛片七仙女欲春2| 两个人的视频大全免费| 日韩欧美 国产精品| 国产精品影院久久| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产欧美日韩一区二区三| 哪里可以看免费的av片| 长腿黑丝高跟| 日韩欧美免费精品| 99久久无色码亚洲精品果冻| 欧美激情在线99| 美女cb高潮喷水在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| 美女高潮的动态| 国产 一区 欧美 日韩| 精品一区二区三区av网在线观看| 怎么达到女性高潮| 欧美乱码精品一区二区三区| 一个人看的www免费观看视频| 午夜福利高清视频| 欧美在线黄色| 久久精品国产自在天天线| 精品国产美女av久久久久小说| 免费高清视频大片| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产精华一区二区三区| 国产97色在线日韩免费| 亚洲天堂国产精品一区在线| 免费在线观看日本一区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 精品一区二区三区人妻视频| 久久99热这里只有精品18| 亚洲av成人精品一区久久| 国产亚洲精品av在线| 亚洲色图av天堂| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲自拍偷在线| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 国产精品三级大全| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 黄色女人牲交| 久久久精品欧美日韩精品| 久久亚洲真实| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲不卡免费看| 精品久久久久久久久久免费视频| 少妇的逼水好多| av福利片在线观看| 国产高潮美女av| 欧美bdsm另类| www.999成人在线观看| 我要搜黄色片| 亚洲成人久久爱视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 免费人成在线观看视频色| 老司机深夜福利视频在线观看| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 三级毛片av免费| 国产v大片淫在线免费观看| 窝窝影院91人妻| 免费av不卡在线播放| 成人av一区二区三区在线看| 欧美在线黄色| 成人特级av手机在线观看| 午夜老司机福利剧场| www国产在线视频色| 亚洲av成人精品一区久久| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 午夜福利欧美成人| 亚洲性夜色夜夜综合| 在线观看午夜福利视频| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久久久免费精品人妻一区二区| 日本黄色视频三级网站网址| 91av网一区二区| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日日夜夜操网爽| 麻豆成人av在线观看| 此物有八面人人有两片| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久久久久久久精品吃奶| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美 | 亚洲性夜色夜夜综合| 久久久国产成人免费| 亚洲久久久久久中文字幕| 中文字幕高清在线视频| 亚洲电影在线观看av| 3wmmmm亚洲av在线观看| 久久香蕉国产精品| 亚洲成av人片免费观看| svipshipincom国产片| 亚洲成av人片在线播放无| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 日韩成人在线观看一区二区三区| 一二三四社区在线视频社区8| 99国产精品一区二区蜜桃av| 桃色一区二区三区在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产乱人伦免费视频| 亚洲精品在线观看二区| 亚洲熟妇熟女久久| 嫩草影院入口| 午夜福利视频1000在线观看| www国产在线视频色| 一区二区三区国产精品乱码| 欧美区成人在线视频| 丁香欧美五月| 久久久久久大精品| 久久性视频一级片| 性欧美人与动物交配| 看片在线看免费视频| 亚洲电影在线观看av| 欧美bdsm另类| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 国产97色在线日韩免费| 99热精品在线国产| 国产99白浆流出| 黄片小视频在线播放| 色精品久久人妻99蜜桃| 91麻豆av在线| 18+在线观看网站| 精品电影一区二区在线| 香蕉av资源在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 午夜激情欧美在线| 脱女人内裤的视频| 亚洲精品在线美女| 男女下面进入的视频免费午夜| а√天堂www在线а√下载| 欧美黄色淫秽网站| 日韩欧美在线乱码| 午夜免费成人在线视频| 国产精品三级大全| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 九色国产91popny在线| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 草草在线视频免费看| 天美传媒精品一区二区| 一级黄片播放器| 怎么达到女性高潮| 国产高清视频在线播放一区| 午夜福利免费观看在线| 亚洲国产色片| 国产精品一区二区免费欧美| 18+在线观看网站| 人人妻人人澡欧美一区二区| 99在线人妻在线中文字幕| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 黑人欧美特级aaaaaa片| 国产一级毛片七仙女欲春2| 黄片小视频在线播放| 午夜老司机福利剧场| 午夜久久久久精精品| 国产视频一区二区在线看| 国产一区二区在线观看日韩 | 美女 人体艺术 gogo| 国产免费男女视频| 国产一区在线观看成人免费| 岛国在线免费视频观看| 老司机福利观看| 欧美不卡视频在线免费观看| avwww免费| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 免费av观看视频| 日本五十路高清| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲一区高清亚洲精品| 757午夜福利合集在线观看| 最新中文字幕久久久久| 两个人视频免费观看高清| 特大巨黑吊av在线直播| 成人一区二区视频在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 麻豆国产97在线/欧美| 日韩高清综合在线| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 免费av不卡在线播放| 国产精品一及| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美一级a爱片免费观看看| 三级国产精品欧美在线观看| 国产三级黄色录像| 亚洲欧美激情综合另类| 欧美乱码精品一区二区三区| 男女午夜视频在线观看| 两个人视频免费观看高清| 亚洲avbb在线观看| 亚洲国产精品合色在线| 草草在线视频免费看| 久久精品91无色码中文字幕| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 搡老妇女老女人老熟妇| 国产精品久久久久久久久免 | 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 特级一级黄色大片| 国产野战对白在线观看| 超碰av人人做人人爽久久 | 亚洲最大成人中文| 久久精品国产自在天天线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 观看免费一级毛片| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 精品乱码久久久久久99久播| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 香蕉久久夜色| 欧美在线黄色| 亚洲黑人精品在线| 国产综合懂色| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲国产欧美人成| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 内射极品少妇av片p| 久久久成人免费电影| 久久久久国内视频| 99热精品在线国产| 亚洲精品一区av在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 亚洲男人的天堂狠狠| 欧美最新免费一区二区三区 | 欧美一级a爱片免费观看看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 国产黄色小视频在线观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 久久久久久九九精品二区国产| 最近视频中文字幕2019在线8| 免费在线观看亚洲国产| 韩国av一区二区三区四区| 人人妻人人澡欧美一区二区| 69av精品久久久久久| 精品久久久久久久久久久久久| 精品国产亚洲在线| 一个人免费在线观看的高清视频| 在线看三级毛片| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 中国美女看黄片| www.熟女人妻精品国产| 黄色成人免费大全| 亚洲熟妇熟女久久| 国产精品久久久久久久久免 | a级一级毛片免费在线观看| 在线视频色国产色| 男插女下体视频免费在线播放| 波多野结衣巨乳人妻| 在线观看一区二区三区| www.www免费av| 色综合婷婷激情| 亚洲片人在线观看| 免费观看的影片在线观看| 免费av观看视频| 五月伊人婷婷丁香| 好男人在线观看高清免费视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 99久久九九国产精品国产免费| 五月玫瑰六月丁香| 很黄的视频免费| 亚洲最大成人中文| 99热只有精品国产| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 老司机在亚洲福利影院| 十八禁网站免费在线| 国产视频内射| 在线a可以看的网站| 九九热线精品视视频播放| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲最大成人中文| 岛国视频午夜一区免费看| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 岛国在线观看网站| 长腿黑丝高跟| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲,欧美精品.| 热99re8久久精品国产| 99国产精品一区二区三区| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 嫩草影院入口| 国产伦精品一区二区三区四那| 啦啦啦免费观看视频1| 久久九九热精品免费| 一个人看视频在线观看www免费 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 内地一区二区视频在线| 久久久久久九九精品二区国产| 中亚洲国语对白在线视频| 人人妻人人看人人澡| 国产成人系列免费观看| 禁无遮挡网站| 欧美日韩国产亚洲二区| 国产精品,欧美在线| e午夜精品久久久久久久| 欧美三级亚洲精品| 国产精品女同一区二区软件 | 国产三级黄色录像| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 久久精品91蜜桃| 丝袜美腿在线中文| 91在线观看av| 久久精品国产清高在天天线| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产高清videossex| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲精品久久国产高清桃花| netflix在线观看网站| 精品乱码久久久久久99久播| 日本黄色片子视频| 国产精品久久久久久久电影 | 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 天堂动漫精品| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 亚洲不卡免费看| 神马国产精品三级电影在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产成+人综合+亚洲专区| 亚洲内射少妇av| 黄色丝袜av网址大全| 午夜福利18| 午夜福利视频1000在线观看| 99国产精品一区二区三区| 亚洲国产欧美人成| 国产高清videossex| 国产成人系列免费观看| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 黄色日韩在线| 免费大片18禁| 免费观看精品视频网站| 国产精品av视频在线免费观看| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 99久久精品热视频| 午夜福利在线观看吧| 看黄色毛片网站| 亚洲精品色激情综合| 欧美一级毛片孕妇| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲五月婷婷丁香| 激情在线观看视频在线高清| 欧美性猛交黑人性爽| 天堂网av新在线| avwww免费| 国产精品亚洲av一区麻豆| 日韩免费av在线播放| 午夜免费激情av| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 色综合站精品国产| 99热这里只有是精品50| 一区福利在线观看| 国产97色在线日韩免费| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久久久国内视频| 99国产精品一区二区三区| 国产av不卡久久| 国产高清三级在线| 久久亚洲精品不卡| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产一区二区三区视频了| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 成人永久免费在线观看视频| 成年女人永久免费观看视频| 欧美大码av| www日本黄色视频网| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 亚洲人成网站在线播| 中文字幕av成人在线电影| 美女cb高潮喷水在线观看| h日本视频在线播放| 国产精品女同一区二区软件 | 狠狠狠狠99中文字幕| av专区在线播放| 午夜免费观看网址| 亚洲国产精品久久男人天堂| 欧美av亚洲av综合av国产av| x7x7x7水蜜桃| 一区二区三区激情视频| 日本 欧美在线| 国产精品乱码一区二三区的特点| 一个人免费在线观看的高清视频| 国产精品电影一区二区三区| 日韩欧美三级三区| 制服人妻中文乱码| 最新中文字幕久久久久| 婷婷丁香在线五月| 欧美日本亚洲视频在线播放| 精品无人区乱码1区二区| 身体一侧抽搐| 亚洲性夜色夜夜综合| av专区在线播放| 亚洲熟妇熟女久久| 国产色爽女视频免费观看| 一区福利在线观看| 婷婷丁香在线五月| 久久国产乱子伦精品免费另类| 欧美丝袜亚洲另类 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久精品人妻少妇| 黄片大片在线免费观看| 亚洲专区国产一区二区| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 免费大片18禁| 国产伦在线观看视频一区| 乱人视频在线观看| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久久久久国产a免费观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产成年人精品一区二区| 日韩大尺度精品在线看网址| 黄片小视频在线播放| 最新美女视频免费是黄的| 亚洲av免费在线观看| 日本一本二区三区精品| 宅男免费午夜| 国产在视频线在精品| 国产免费av片在线观看野外av| 国产精品永久免费网站| 黄色女人牲交| 国产高清videossex| 国产私拍福利视频在线观看| 一本精品99久久精品77| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲不卡免费看| www.色视频.com| 国产av一区在线观看免费| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国内揄拍国产精品人妻在线| 亚洲人成网站在线播| 在线观看一区二区三区| 午夜福利成人在线免费观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 午夜激情欧美在线| 午夜免费成人在线视频| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 此物有八面人人有两片| 很黄的视频免费| 亚洲美女黄片视频| 最新在线观看一区二区三区| 亚洲自拍偷在线| 精品午夜福利视频在线观看一区| eeuss影院久久| 国产精品久久久久久久久免 | av天堂中文字幕网| 老鸭窝网址在线观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日韩欧美精品免费久久 | 国产精品综合久久久久久久免费| 国产欧美日韩一区二区精品| 91字幕亚洲| 最新在线观看一区二区三区| 在线视频色国产色| 91麻豆av在线| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产 一区 欧美 日韩| 十八禁网站免费在线| 真人做人爱边吃奶动态| 99国产综合亚洲精品| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 日日干狠狠操夜夜爽| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲精品一区av在线观看| 久久草成人影院| 亚洲片人在线观看| 久久人妻av系列| 国产黄a三级三级三级人| 午夜日韩欧美国产| 搡老妇女老女人老熟妇| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲五月天丁香| 久久精品91蜜桃| 久99久视频精品免费| 波多野结衣高清无吗| 欧美3d第一页| 午夜a级毛片| 老师上课跳d突然被开到最大视频 久久午夜综合久久蜜桃 | 国产精品98久久久久久宅男小说| 一本久久中文字幕| 一进一出抽搐gif免费好疼| 亚洲人与动物交配视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 特大巨黑吊av在线直播| www.色视频.com| 免费观看精品视频网站| 嫩草影院精品99| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 99精品欧美一区二区三区四区| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲av电影在线进入| 亚洲最大成人中文| www.www免费av| 久久久久久九九精品二区国产| 成年免费大片在线观看| 搡老岳熟女国产| 国产久久久一区二区三区| 99精品欧美一区二区三区四区| 中文字幕高清在线视频| 观看美女的网站| 国产精品1区2区在线观看.| 午夜精品在线福利| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美一级毛片孕妇| 免费电影在线观看免费观看| 99精品在免费线老司机午夜| 黄色视频,在线免费观看|