瑞芬太尼或氯胺酮預(yù)先給藥對(duì)減輕依托咪酯注射后肌顫的療效觀察

王一如 劉洪君 沈 霞

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院麻醉科 上海 200031)

依托咪酯是麻醉誘導(dǎo)常用的鎮(zhèn)靜藥物,和丙泊酚相比,其最大的優(yōu)勢(shì)在于麻醉誘導(dǎo)期間保持循環(huán)穩(wěn)定,而且對(duì)呼吸影響輕微[1]。缺點(diǎn)是直接注射依托咪酯后可導(dǎo)致50%～80%的患者出現(xiàn)肌顫[2]。嚴(yán)重肌顫在開放性眼外傷和急診飽胃患者中可導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果[3]。有研究報(bào)導(dǎo)1 μg/kg瑞芬太尼[4]或0.5 mg/kg 氯胺酮[5]預(yù)先給藥可以有效降低肌顫的發(fā)生。鑒于依托咪酯多用于老年人等心血管功能儲(chǔ)備受限的患者,1 μg/kg瑞芬太尼預(yù)先給藥可能導(dǎo)致這類患者血壓下降和呼吸抑制,而小劑量氯胺酮預(yù)先給藥可能是更理想的選擇。本研究的主要觀察指標(biāo)是0.5 μg/kg瑞芬太尼或0.5 mg/kg 氯胺酮預(yù)先給藥后依托咪酯注射后肌顫的發(fā)生情況,次要觀察指標(biāo)是這兩種預(yù)先給藥對(duì)循環(huán)和呼吸的影響。

資 料 和 方 法

研究對(duì)象采用隨機(jī)、雙盲、平行、對(duì)照的臨床研究方法。預(yù)試驗(yàn)(樣本量10例)發(fā)現(xiàn)依托咪酯注射后肌顫的發(fā)生率為60%,藥物預(yù)先給藥后肌顫的發(fā)生率降低50%為有臨床意義(α=0.05,β= 0.2),由此估算樣本量,每組需要25例患者。選擇美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)(American Society of Anesthesiologists,ASA) Ⅰ～Ⅱ級(jí),擇期在全麻下進(jìn)行中耳顯微手術(shù)的患者75例,年齡18～60歲,體質(zhì)指數(shù)18～30 kg/m2,無(wú)高血壓史,無(wú)明顯心肺腦疾病,無(wú)肝腎功能損害,無(wú)精神疾病,術(shù)前未用任何影響心血管的藥物,無(wú)腎上腺皮質(zhì)功能減退,按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組(C組)、瑞芬太尼組(R 組)和氯胺酮組(K 組),每組25例。

給藥方法患者術(shù)前6 h禁食,2 h禁飲。入手術(shù)室后前臂留置20 G留置針開放靜脈,持續(xù)輸注0.9%生理鹽水400 mL/h。監(jiān)測(cè)無(wú)創(chuàng)血壓(間隔時(shí)間5 min),心電圖、脈搏血氧飽和度。 將瑞芬太尼(批號(hào):6170201,宜昌人福藥業(yè)有限公司)稀釋為10 μg/mL,氯胺酮(批號(hào):KH160304,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)稀釋為10 mg/mL。預(yù)先給藥:瑞芬太尼組注射瑞芬太尼0.5 μg/kg;K組靜脈注射0.5 mg/kg,1 min后注射依托咪酯(批號(hào):20170305,江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)。C組預(yù)先給藥為注射生理鹽水。預(yù)先給藥1 min后緩慢注射依托咪酯0.3 mg/kg,注射時(shí)間約30 s。注射后觀察2 min內(nèi)有無(wú)肌顫發(fā)生及肌顫的程度。觀察結(jié)束后給予瑞芬太尼0.5 μg/kg和羅庫(kù)溴銨0.6 mg/kg,1 min后放置喉罩。確認(rèn)喉罩位置后,行機(jī)械通氣,潮氣量6～8 mL/kg,呼吸頻率13～15次/min,吸呼比1∶2,新鮮氣流2 L/min,吸入氧濃度40%,維持呼氣末CO2(end tidal CO2,ETCO2)35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa,下同),吸入七氟醚和持續(xù)輸注瑞芬太尼,術(shù)畢停用七氟醚和瑞芬太尼,新斯的明拮抗肌松,追加氫嗎啡酮0.02 mg/kg,待患者蘇醒。

觀察指標(biāo)(1)肌顫發(fā)生及肌顫程度。0分:無(wú)肌顫;1分:輕度肌顫(僅1個(gè)節(jié)段肌肉的活動(dòng),如僅1根手指或腕部肌肉收縮);2分:中度肌顫(2組肌群的活動(dòng),如面部和腿部的肌肉收縮);3分:重度肌顫(2組或以上肌群的活動(dòng))[2]。(2)圍術(shù)期平均動(dòng)脈血壓(mean arterial pressure,MAP)和心率(heart rate,HR)變化。時(shí)間點(diǎn)包括麻醉誘導(dǎo)前(T0)、預(yù)先給藥后1 min(T1)、依托咪酯注射后2 min (T2)、羅庫(kù)溴銨注射后1 min (T3)、喉罩置入后即刻 (T4)。(3)其他指標(biāo)。 包括誘導(dǎo)期呼吸抑制和羅庫(kù)注射痛等。呼吸抑制定義為預(yù)先給藥至觀察肌顫結(jié)束期間患者出現(xiàn)呼吸暫停、呼吸幅度下降需要輔助通氣以及舌后墜等。羅庫(kù)溴銨注射痛定義為給予羅庫(kù)溴銨后注射側(cè)肢體不自主屈曲、退縮或身體其他部位的活動(dòng)。上述指標(biāo)由一位不知道分組情況的麻醉護(hù)士進(jìn)行記錄。

結(jié) 果

患者一般情況3組患者性別、年齡、體重、ASA分級(jí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

ItemsGroup C Group R Group K Gender (F/M)13/1213/1212/13Age (y)44.0±12.945.6±15.349.7±9.7Weight (kg)66.7±13.064.4±15.162.2±11.1ASA (Ⅰ/Ⅱ)13/1212/1314/11

There was no significant differences among the 3 groups.

肌顫發(fā)生情況對(duì)照組肌顫發(fā)生率為56%,其中11人無(wú)肌顫發(fā)生,輕度肌顫6例,中度肌顫3例,重度肌顫5例;瑞芬太尼組肌顫發(fā)生率為6.7%,其中19人無(wú)肌顫發(fā)生,其余6人均為輕度肌顫;氯胺酮組肌顫發(fā)生率為68%,其中8人無(wú)肌顫發(fā)生,輕度肌顫4人,中度肌顫7人,重度肌顫6人,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004 8,表2)。

表2 3組患者肌顫的發(fā)生率及嚴(yán)重程度Tab 2 Incidence and severity of myoclonus in the 3 groups [n (%),n=25]

誘導(dǎo)期血流動(dòng)力學(xué)變化two-way ANOVA重復(fù)測(cè)量顯示MAP變化在分組和時(shí)間雙因素交互作用下差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.030 7),Befferoni’s事后檢驗(yàn)分析顯示瑞芬太尼組患者M(jìn)AP在T3和T4兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組下降(P<0.05),氯胺酮組患者M(jìn)AP在T1時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組上升(P<0.01);HR變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049 4),Befferoni’s事后檢驗(yàn)分析顯示瑞芬太尼組患者HR在T2時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組下降(P<0.01),氯胺酮組患者HR在各時(shí)間點(diǎn)和對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。

Group Rvs.Group C,(1)P<0.05,(2)P<0.01.(3)Group Kvs.Group C,P<0.01.

圖13組患者HR和MAP的變化
Fig1ThechangesofHRandMAPinthe3groups

不良事件對(duì)照組患者在誘導(dǎo)期間無(wú)呼吸抑制。瑞芬太尼組患者預(yù)先給藥后1 min內(nèi)無(wú)呼吸抑制,但推注依托咪酯后有不同程度的呼吸抑制,表現(xiàn)為20例(80%)患者出現(xiàn)呼吸暫停,需要手控通氣,3例(12%)患者呼吸幅度降低予以輔助通氣。氯胺酮組患者預(yù)先給藥后無(wú)呼吸抑制,但推注依托咪酯后3例(12%)患者出現(xiàn)舌后綴,需要提下頦解除氣道梗阻。我們還發(fā)現(xiàn)對(duì)照組16例(64%)患者出現(xiàn)羅庫(kù)溴銨注射痛,瑞芬太尼組3例(12%),氯胺酮組8例(32%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 6,表3)。

其他無(wú)患者出現(xiàn)譫妄及術(shù)后低血壓。

表3 3組患者的不良事件Tab 3 Adverse events in the 3 groups (n=25)

NS:There was no significant differences among the 3 groups.

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)照組肌顫發(fā)生率為67%,瑞芬太尼0.5 μg/kg預(yù)先給藥可以使肌顫發(fā)生率下降至6.7%,但對(duì)呼吸的抑制作用顯著。氯胺酮0.5 mg/kg預(yù)先給藥不能降低肌顫發(fā)生率。

依托咪酯具有起效快、藥效持續(xù)時(shí)間短、對(duì)循環(huán)和呼吸的影響輕微的優(yōu)勢(shì),故依托咪酯成為老年和循環(huán)不穩(wěn)定患者首選的麻醉誘導(dǎo)藥物[6]。依托咪酯注射后肌顫是其突出的不良反應(yīng)之一,劇烈肌顫會(huì)升高眼內(nèi)壓和腹內(nèi)壓,如果運(yùn)用于開放性眼外傷和急診飽胃的患者會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果[3]。

阿片類預(yù)先給藥可以顯著降低依托咪酯相關(guān)性肌顫。Kelsaka等[4]給予患者瑞芬太尼1 μg/kg預(yù)先給藥后依托咪酯注射,肌顫發(fā)生率從70% 降低至6.7%。本實(shí)驗(yàn)中,患者接受瑞芬太尼0.5 μg/kg預(yù)先給藥后,肌顫的發(fā)生率為6.7%,和上述研究相符。一方面證實(shí)阿片類藥物預(yù)先給藥可有效降低依托咪酯注射后肌顫,另一方面提示小劑量瑞芬太尼即可有效降低肌顫發(fā)生。但是阿片類藥物降低依托咪酯注射后肌顫發(fā)生的相關(guān)機(jī)制并不明確。

Wu等[5]研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮 0.5 mg/kg預(yù)先給藥也可有效降低依托咪酯注射后肌顫,發(fā)生率從75%下降到23.1%,并支持依托咪酯相關(guān)性肌顫可能是癲癇表現(xiàn)形式的觀點(diǎn);而氯胺酮可以通過(guò)阻斷NMDA受體介導(dǎo)的谷氨酸能遞質(zhì)釋放,從而終止癲癇持續(xù)狀態(tài)[7]。本研究中,我們沒有觀察到0.5 mg/kg氯胺酮預(yù)先給藥降低肌顫的發(fā)生;相反,我們發(fā)現(xiàn)注射依托咪酯后,肌顫的發(fā)生率較對(duì)照組有增加的趨勢(shì)?？赡艿脑蛉缦?(1)依托咪酯注射后肌顫并不完全與癲癇相關(guān),有研究認(rèn)為肌顫是皮層下失抑制的表現(xiàn)[2];(2)氯胺酮的錐體外系表現(xiàn)加重了肌顫的發(fā)生;(3)依托咪酯注射時(shí)間的差異。Wu 等[5]研究中依托咪酯注射時(shí)間為1 min,而本研究中是30 s;(4)本實(shí)驗(yàn)中樣本量較小。

在本研究中,瑞芬太尼組患者在T3和T4時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組平均血壓下降,在T2時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組心率顯著下降,說(shuō)明瑞芬太尼預(yù)先給藥對(duì)循環(huán)系統(tǒng)有抑制作用。但是從圖1可以看出,MAP和HR下降雖然有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但是較基礎(chǔ)值下降幅度小于20%,故臨床意義并不顯著。氯胺酮組除T1時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組MAP升高外,其余時(shí)間點(diǎn)和對(duì)照組相比MAP及HR無(wú)顯著變化,說(shuō)明0.5 mg/kg氯胺酮預(yù)先給藥對(duì)循環(huán)系統(tǒng)影響較小。

我們發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼0.5 μg/kg預(yù)先給藥后1 min內(nèi)患者并沒有出現(xiàn)呼吸抑制的情況,但是注射依托咪酯后80%的患者出現(xiàn)呼吸暫停,需要手控呼吸。Kelsaka等[4]給予患者瑞芬太尼1 μg/kg預(yù)先給藥后沒有觀察到呼吸抑制的不良事件?？赡艿脑蚴墙o藥方式的差異,他們給藥的方式為瑞芬太尼預(yù)先給藥后2 min后緩慢注射依托咪酯(1 min),我們的給藥方式是瑞芬預(yù)先給藥后1 min在30 s內(nèi)給予依托咪酯。由于瑞芬太尼的峰效時(shí)間為1 min左右,依托咪酯起效時(shí)間短,兩者的協(xié)同作用可能導(dǎo)致了呼吸抑制。氯胺酮組在依托咪酯注射后有3例患者出現(xiàn)了舌后墜,予以提下頦后改善,說(shuō)明氯胺酮對(duì)呼吸的抑制輕微。我們還發(fā)現(xiàn),瑞芬太尼0.5 μg/kg預(yù)先給藥后,顯著降低羅庫(kù)溴銨注射痛,氯胺酮組雖然也可緩解羅庫(kù)溴銨注射痛,但效果較瑞芬太尼組差。

本研究的局限性首先在于,我們選用的是年齡在18～65歲的患者,故本研究觀察到的結(jié)果并不能推廣到年齡大于65歲的老年患者。有研究顯示,老年患者依托咪酯注射后肌顫的發(fā)生率較低,僅為11%[8]。其次,本研究采用0.5 μg/kg瑞芬太尼預(yù)先給藥,雖然在研究人群中沒有導(dǎo)致嚴(yán)重的循環(huán)抑制,但對(duì)老年患者可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的循環(huán)抑制。最后,我們沒有觀察氯胺酮1 mg/kg或更高劑量預(yù)先給藥對(duì)肌顫發(fā)生率的影響。

綜上所述,瑞芬太尼0.5 μg/kg較氯胺酮0.5 mg/kg預(yù)先給藥后可有效降低依托咪酯注射后肌顫,但是復(fù)合依托咪酯對(duì)循環(huán)和呼吸有抑制作用。