釔-90微球放射栓塞與傳統(tǒng)經(jīng)肝動脈灌注化療栓塞治療手術(shù)不可切除肝細(xì)胞性肝癌的系統(tǒng)性評價及薈萃分析
——釔-90微球放射栓塞系列回顧（六）

陳 斌， 賈中芝， 謝雙雙， 王維平

肝細(xì)胞性肝癌（HCC）是全球范圍最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率呈逐年升高的趨勢。傳統(tǒng)的經(jīng)肝動脈灌注化療栓塞（TACE）是無法手術(shù)切除的HCC患者最常用的治療選擇，且被證實是可延長患者生存時間的局部治療手段。釔-90（90Y）經(jīng)動脈放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）是近 20 年來在歐美國家應(yīng)用廣泛的治療中晚期HCC患者的微創(chuàng)方法［1］。90Y微球通過肝動脈給藥到達(dá)靶組織，其發(fā)射的高能量β射線殺傷局部肝癌細(xì)胞，從而達(dá)到內(nèi)照射的作用。越來越多的臨床實踐證實TARE不僅可以取得與TACE類似的療效，其不良反應(yīng)還明顯小于TACE［1］。更重要的是，TARE通常為單次治療，失敗后不影響采取其它的治療方法，包括TACE治療［2-7］。本研究通過系統(tǒng)對比分析，以期全面認(rèn)識TARE治療不可切除HCC的有效性及安全性。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)收集

本研究通過以下數(shù)據(jù)庫進(jìn)行文獻(xiàn)篩選：Pubmed、Web of Science、Cochrane Controlled Trial Register（CENTRAL）和 EMBASE。 檢索時間為 2000年1月至2017年3月。有關(guān)90Y的英文檢索詞包括：Yttrium-90、90Y、90Y、radioembolization、transarterial radioembolization、TARE、selective internalradiation therapy、SIRT。有關(guān) cTACE的英文檢索詞包括chemoembolization、transarterial chemoembo-lization、TACE。有關(guān)HCC的相關(guān)英文檢索詞主要包括：hepatocellular carcinoma、HCC、Liver cancer。 將以上結(jié)果進(jìn)行“AND”邏輯運算得到初步結(jié)果。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究以及相關(guān)的綜述文獻(xiàn)進(jìn)行手動篩選，以避免遺漏符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)必須包含比較TARE與TACE兩者在不可切除HCC中的療效；②研究方法包括隨機對照臨床試驗、前瞻性非隨機對照研究、回顧性對照研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①使用非商品化的90Y或90Y微球產(chǎn)品；②重復(fù)文獻(xiàn)，對于有數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，選取樣本量最大或信息最為詳細(xì)的文獻(xiàn)；③無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)。

1.3 原始數(shù)據(jù)提取

對納入的文獻(xiàn)由2名獨立研究人員進(jìn)行文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評分，如雙方有異議，經(jīng)由第3人協(xié)商解決。依照Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評價量表標(biāo)準(zhǔn)對觀察性文章進(jìn)行質(zhì)量評估，以Cochrane質(zhì)量評價體系對RCT（randomized controlled trial）進(jìn)行質(zhì)量評估。對納入的文章進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、文獻(xiàn)類型、國家、樣本量、性別、Child-pugh分級、BCLC分級、腫瘤反應(yīng)率、以及1、3年總體生存率、并發(fā)癥，數(shù)據(jù)合并后根據(jù)治療方法將患者分為TARE組和TACE組。

1.4 定義

1.4.1 總生存率（OS） 患者在接受90Y微球栓塞治療后直接或間接死于HCC的患者數(shù)，與疾病是否進(jìn)展無關(guān)，可以用6個月、1年、3年、5年生存率表達(dá)。

1.4.2 1年疾病無進(jìn)展生存率（PFS） 進(jìn)展定義為腫瘤大小較前增加20%、動脈期腫瘤強化部分增加25%、門靜脈癌栓形成、出現(xiàn)新的病灶或者肝外轉(zhuǎn)移。無進(jìn)展指患者無上述任何進(jìn)展的情況發(fā)生，且患者存活，包括完全緩解（CR），即靶病灶完全消失；部分緩解（PR），即靶病灶最大直徑緩解的總和大于30%；病灶穩(wěn)定（SD），即靶病灶最大直徑緩解的總和小于30%，或腫塊增加小于20%。

1.4.3 腫瘤治療反應(yīng)率 定義為客觀反應(yīng)率，包括CR和PR。評判90Y微球放射栓塞治療后肝臟惡性腫瘤反應(yīng)大多采用改良實體瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)法（mRECIST）［7］。

1.4.4 嚴(yán)重并發(fā)癥 按照美國介入放射協(xié)會指南，并發(fā)癥共分為A～F 6個等級。嚴(yán)重并發(fā)癥是指3級及以上的并發(fā)癥，即需要治療或收住院［8］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Rewman5.3統(tǒng)計軟件對不同研究結(jié)果的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、合并以及統(tǒng)計分析，即metaanalysis（薈萃分析）。由于大部分文獻(xiàn)為非隨機對照研究，我們采用隨機效應(yīng)模型分析，可最大程度地減小研究間異質(zhì)性對薈萃分析結(jié)果的影響。計算各研究及合并數(shù)據(jù)的RR值及其95%CI，繪制森林圖，顯示各研究結(jié)果及其特征。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本數(shù)據(jù)分析

經(jīng)過篩選，共有10篇符合標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究文獻(xiàn)納入該系統(tǒng)性綜述及薈萃分析［9-18］。2篇研究為隨機對照臨床試驗，8篇為非隨機對照試驗。納入的10篇共計有1 572例患者（男1 222例，女350例），TARE組488例，TACE組1 084例（表1）。共有8篇研究包含了Child-Pugh分級信息，其中納入的Child-Pugh A級患者為68%（484/711）。9篇文獻(xiàn)可獲取中位生存時間，表1顯示的TARE組中位生存時間范圍為6.0～41.2個月，TACE組為6.0～19.2個月。納入文獻(xiàn)的總體觀察性研究質(zhì)量為中高等級，而隨機對照研究總體質(zhì)量屬于中低級（表2）。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況（TARE與TACE）

表2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

2.2 OS的薈萃分析

納入文獻(xiàn)中有5篇文獻(xiàn)報道了兩組患者1年OS。這5篇文章總共納入303例患者，TARE組143例，其中84例患者生存超過1年（58.7%）；TACE組160例，其中87例患者生存超過1年（54.3%）。1年總生存率TARE與TACE差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝1.04，95%CI：0.86，1.25，P＝0.71）（圖 1）。

納入文獻(xiàn)中有3篇文獻(xiàn)報道了兩組患者3年OS。這3篇文章總共納入204例患者，TARE組103例，其中47例患者生存超過3年（45.6%）；TACE組101例，其中15例患者生存超過3年（14.8%）。TARE組3年OS高于TACE組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝3.08，95%CI：1.86，5.12，P＜0.000 1；圖 2）。

2.3 1年P(guān)FS的薈萃分析

納入文獻(xiàn)中有4篇文獻(xiàn)報道了兩組患者接受治療后1年P(guān)FS結(jié)果。這4篇文章總共納入403例患者，TARE組203例，其中 115例患者（56.5%）達(dá)到1年P(guān)FS；TACE組200例，其中87例患者達(dá)到1年 PFS（43.5%）。 TARE 組優(yōu)于 TACE（RR＝1.26，95%CI：1.05，1.51，P＝0.01；圖 3）。

2.4 腫瘤治療反應(yīng)率的薈萃分析

圖1 1年期OS的薈萃分析結(jié)果

圖2 3年OS的薈萃分析結(jié)果

圖3 1年P(guān)FS的薈萃分析結(jié)果

圖4 腫瘤治療反應(yīng)率的薈萃分析結(jié)果

納入文獻(xiàn)中有7篇文獻(xiàn)報道了兩組患者接受治療的實體腫瘤客觀反應(yīng)率。這7篇文章總共納入1 349例患者，TARE組387例，其中219例患者對治療有反應(yīng)（56.5%）；TACE組962例，其中566例患者對治療有反應(yīng)（58.8%）。兩者在腫瘤治療反應(yīng)方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝0.97，95%CI：0.73，1.30，P＝0.86；圖 4）。

2.5 嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率的薈萃分析

納入文獻(xiàn)中有6篇文獻(xiàn)報道了兩組患者的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率。這6篇文章總共納入578例患者，TARE組286例，其中74例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（25.8%）；TACE 組 292例，其中 104例（35.3%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（＞C級）。雖然TARE組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于TACE組，但兩組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（RR＝0.76，95%CI：0.44，1.30，P＝0.32；圖 5）。

圖5 嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率的薈萃分析結(jié)果

3 討論

到目前為止，無論歐、美還是亞洲國家的臨床指南都建議對早期HCC進(jìn)行根治性治療，包括外科手術(shù)，肝移植以及消融［19-20］。但是，有70%患者在確診HCC時已是中、晚期而無法進(jìn)行任何根治性治療［21］。同時，大多數(shù)指南將TACE作為治療手術(shù)不可切除，或巴塞羅那HCCⅡ級和Ⅱ級以上不可消融的中、晚期患者的方法（BCLC；stage B 和 C）［19，22-23］。有多個前瞻性隨機臨床試驗已經(jīng)證明，接受TACE患者，無論使用多柔比星或者順鉑，都要比單純支持療法的生存率要高［24-25］。同時，TACE不僅能使部分患者降級而成功進(jìn)行肝移植手術(shù)［26-28］，還可以延長患者等待肝移植的時間［29］。

自從美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1999年批準(zhǔn)90Y玻璃微球用于治療HCC以來，90Y微球放射栓塞已經(jīng)成為治療中、晚期患者的一種新的重要手段。90Y放射栓塞技術(shù)是采用動脈插管的方法將帶有90Y核素的玻璃或樹脂微球選擇性地灌注到腫瘤組織，通過內(nèi)照射對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用［30-31］。90Y微球在治療HCC中越來越受到醫(yī)患的關(guān)注，無論是中、晚期患者，還是對于剛剛超過手術(shù)或肝移植臨界較早期的患者都取得了較為明顯的效果［32］。其有效性和安全性被越來越多的研究證實［6，9］。我們進(jìn)行薈萃分析的主要目的是為了比較TARE與TACE在治療HCC當(dāng)中的有效性和安全性。

本研究所納入的文章有2篇為隨機對照臨床試驗研究，其余研究為非隨機對照試驗。其中有3篇文章報道了3年期患者總體生存率，共納入204例患者，TARE組103例患者，其中47例患者生存超過3年（45.6%）；TACE組101例患者中僅15例患者生存超過3年（14.8%）。另外有4篇文章報道了患者1年期PFS。TARE組203例患者，其中115例患者達(dá)到1年期腫瘤PFS（56.5%）；TACE組200例患者，其中87例患者達(dá)到1年期PFS（43.5%）。經(jīng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TARE的1年腫瘤PFS以及3年OS都明顯優(yōu)于TACE。這一結(jié)果的意義在于，任何治療腫瘤手段的最終目的在于控制腫瘤的生長和延長患者的總體生存時間，因而，TARE可以作為1種新的治療中晚期HCC患者的手段。同時，TARE的優(yōu)勢可以為部分符合肝移植條件的患者贏得更多的時間。 Lewandowski等［18］將 TARE 和 TACE 兩種方法對腫瘤進(jìn)行降級的有效性進(jìn)行了比較。在總共86例患者中（每組各43例），TARE將T3轉(zhuǎn)化為T2的降級率為58%，而TACE為31%；同時，TARE的總生存率為41.6個月，而TACE為19.2個月（P＝0.008）。

然而，Xing 等［33］曾對 TACE 和 TARE 進(jìn)行了系統(tǒng)分析報道，研究結(jié)果表明TACE與TARE治療HCC的有效性和生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。需要注意的是，接受90Y微球治療的患者往往在TACE失敗后作為補救治療手段，因而臨床上有低估90Y的有效性和生存率的傾向。

HCC合并門脈癌栓是公認(rèn)預(yù)后不良的指標(biāo)，通常也被認(rèn)為是手術(shù)、肝移植或TACE的禁忌證。盡管TARE在晚期患者中的療效有限，但其不受是否合并有門脈癌栓的限制。Salem等［6］對291例接受TARE治療的患者進(jìn)行了對照研究，發(fā)現(xiàn)Child-Pugh A級的患者無論是否有門脈癌栓都可以從TARE治療中獲益，但Child-Pugh B級合并有門脈癌栓的患者則預(yù)后不良，其平均生存期僅為5.6個月。

本分析結(jié)果顯示，286例接受TARE治療患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率為25.8%；而292例接受TACE治療者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)率為35.3%。大量文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗表明，TARE的毒性反應(yīng)明顯低于TACE，因而在歐美國家作為日間手術(shù)，術(shù)后不需要入院觀察和治療［14-15］。 Kooby 等［16］按照國立癌癥研究院的毒性標(biāo)準(zhǔn)對44例接受TACE和27例接受TARE進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)TACE所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于TARE，尤其是血液學(xué)方面的毒性作用只發(fā)生于TACE治療的患者。Salem等［14］報道接受TACE治療的患者其腹痛和轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率明顯高于TARE。值得注意的是，TARE并沒有引起更多的不良反應(yīng)，也沒有治療相關(guān)的死亡病例發(fā)生，所以其安全性也不亞于TACE。

本研究納入了所有比較TARE與TACE治療不可切除HCC的相關(guān)文獻(xiàn)，納入的患者樣本量較大，統(tǒng)計結(jié)果具有一定的證據(jù)強度。但本研究也同時具有以下不足：①同時納入觀察性研究與隨機對照研究進(jìn)行薈萃分析可能使得研究間異質(zhì)性加大；②兩篇隨機對照臨床試驗納入的樣本量較小，證據(jù)強度不夠；③主要研究在美國進(jìn)行，其他國家尚缺乏相關(guān)研究。為了解決以上問題，我們采用了隨機模型進(jìn)行薈萃分析，以盡可能地減小研究間異質(zhì)性對薈萃結(jié)果的影響。

綜上所述，相較于TACE，TARE可顯著提高不可切除HCC患者1年P(guān)FS以及3年OS，且并未顯著增加患者嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。因而，TARE是治療中晚期HCC的一種有效和安全的方法。希望未來有更為長期的隨機對照臨床試驗，以進(jìn)一步證實TARE是否可以確切提高不可切除HCC患者的中長期生存率。