熱療對食管癌患者的輔助治療作用及其對血清糖類抗原199及血管內(nèi)皮生長因子的影響

陳瑜，楊龍

(寶雞市人民醫(yī)院：1胸外科，2急診外科，寶雞 721000)

食管癌是一種臨床上常見的消化道癌癥，好發(fā)于中老年人群，多數(shù)患者被確診時已處于中晚期階段，導(dǎo)致水和唾液不能咽下，危及患者的生命安全。目前，放療是中晚期食管癌主要的治療手段，而配合化療可進一步有效促進腫瘤細胞凋亡，延長患者生存時間，但其療效存在較大的個體差異，部分患者療效欠佳。而血清糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,CA199)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是食管癌常見的腫瘤標志物，其水平變化與食管癌的發(fā)生及病情轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)系[1，2]。而熱療是一種新型的治療技術(shù)，可使腫瘤組織的溫度上升到有效治療溫度從而使腫瘤細胞凋亡，但目前關(guān)于其對食管癌的輔助療效及其對血清CA199及VEGF的作用報道較少[3]。對此，本研究通過對食管癌患者在放療及化療基礎(chǔ)上給予熱療措施，探討其對患者療效及血清CA199及VEGF的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

入選2012年9月至2016年9月寶雞市人民醫(yī)院胸外科收治的食管癌患者100例，其中男性58例，女性42例。納入標準：(1)經(jīng)臨床癥狀、影像學、實驗室、病理學等檢查證實為食管癌[4]；(2)病變長度均>3 cm且均有影像學可測量的腫瘤病灶；(3)年齡>18歲、無精神疾病史；(4)處于中晚期且均接受了放療和化療。排除標準：(1)Kamofsky生存質(zhì)量評估<60分；(2)有化療藥物過敏史、熱療禁忌證；(3)有心、肝、腎等嚴重原發(fā)性疾??；(4)預(yù)計生存期<6個月。所有資料均收集完整且來源真實可靠。本次研究已經(jīng)我院倫理委員會審批通過，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組 依據(jù)隨機數(shù)字表法將入選患者分為熱療組和對照組，每組50例。對2組患者在入院后講解相關(guān)診治操作的意義和注意事項，在取得患者同意后，協(xié)助完成相關(guān)診治前檢查，完畢后進行相關(guān)治療。

1.2.2 治療方法 對照組患者給予常規(guī)放射治療(VARIAN直線加速器行三維適形放射療法，CT模擬定位，常規(guī)分割，1.8～2.0 Gy/次，最大劑量70 Gy，最小劑量45 Gy，1次/d，5次/周)，并給予化學療法，方案為第1天多西他賽(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)75 mg/m2靜脈滴注90 min，第1～3天奈達鉑(南京先聲東元制藥有限公司)25 mg/m2靜脈滴注2 h。每21天為化療1療程，持續(xù)3～6療程，期間注意嚴密觀察患者生命體征、不良反應(yīng)癥狀、患者主訴等，并給予相應(yīng)有效的處理。熱療組患者在對照組患者方案基礎(chǔ)上給予輔助熱療，即在化療給藥后2 h、2 d、9 d及16 d輔以上腹部體外高頻熱療[MTC-3D體外微波腫瘤熱療系統(tǒng)，頻率為(2450±30)MHz，南京]，頻率40.68 MHz、電容式加熱、電極板直徑20～25 cm、治療時發(fā)射功率600～900 W、反射功率7～30 W、體外溫度恒定為43℃，45 min/次，每次間隔1 d，8次為1療程，熱療緊隨化療后，持續(xù)3～6療程，期間耦合熱敏電阻測溫計(精確度0.1℃)監(jiān)測溫度變化并密切監(jiān)測生命體征，注意用水袋局部冷卻降溫。

1.2.3 指標檢測和療效評價 (1)指標檢測：于治療前1 d、治療3療程后抽取患者上臂空腹靜脈血4 ml置入無菌抗凝試管中，常規(guī)分離血清(3000轉(zhuǎn)/min，10 min，離心半徑8.5 cm)后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測血清CA199、VEGF水平。(2)療效評價：采用實體瘤療效標準[5]，腫瘤完全消失、無新病灶出現(xiàn)持續(xù)≥30 d為完全緩解；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑乘積縮小≥50%并持續(xù)≥30 d為部分緩解；縮小<50%或增大≤25%為穩(wěn)定；增大>25%為進展。治療有效率=(完全緩解數(shù)+部分緩解數(shù))/總例數(shù)×100%。(3)不良反應(yīng)：骨髓抑制、白細胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)下降、嘔吐、乏力等；(4)生存情況：通過電話、復(fù)診等方式隨訪2年，觀察和記錄生存預(yù)后情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、腫瘤類別、腫瘤長度、腫瘤位置、腫瘤分期、放療劑量、進食及轉(zhuǎn)移部位等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2組患者治療后效果比較

對照組患者完全緩解6例，部分緩解31例，穩(wěn)定10例，進展3例，有效率74.00%(37/50)，熱療組患者完全緩解9例，部分緩解36例，穩(wěn)定4例，進展1例，有效率90.00%(45/50)，2組治療有效率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.04)。

2.3 2組患者血清CA199及VEGF水平比較

2組患者治療前血清CA199及VEGF水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后血清CA199、VEGF水平明顯低于治療前；熱療組患者治療后血清CA199、VEGF水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表2)。

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較

對照組患者發(fā)生骨髓移植2例，WBC下降2例，嘔吐5例，乏力3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.00%(12/50)；熱療組患者發(fā)生骨髓移植3例，WBC下降4例，嘔吐6例，乏力2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為35.00%(15/50)。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.46)。所有不良反應(yīng)者均為輕度且經(jīng)休息或?qū)ΠY治療后緩解。

2.5 2組患者2年生存情況比較

隨訪2年，熱療組患者治療生存率為60.00%(30/50)，明顯高于對照組的40.00%(20/50)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.769，P=0.03；圖1)。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者血清CA199及VEGF水平比較

CA199: carbohydrate antigen 199; VEGF: vascular endothelial growth factor. Compared with before treatment，*P<0.01; compared with control group,#P<0.01

圖1 2組患者2年生存的Kaplan-Meier曲線比較

3 討 論

食管癌是一種發(fā)生于食管上皮、腺體等組織的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率居國內(nèi)第 5位，死亡率居國內(nèi)第4位。食管癌早期無明顯癥狀或特異性癥狀，表現(xiàn)為惡心、嘔吐及腹脹等常見消化道癥狀，被發(fā)現(xiàn)時多已處于中晚期階段，因此嚴重增加了其治療難度[6，7]。目前，化療是食管癌綜合治療的一個重要組成部分，其中多西他賽+奈達鉑治療是治療食管癌的標準方案。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，可通過干擾細胞有絲分裂、分裂間期細胞所必需的微管網(wǎng)絡(luò)起抗腫瘤作用；奈達鉑為順鉑類似物，其甘醇酸脂配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，使甘醇酸脂配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生離子型物質(zhì)(活性物質(zhì)或水合物)并與DNA結(jié)合從而抑制DNA復(fù)制，產(chǎn)生抗腫瘤活性。但目前臨床上單一的治療方式難以大幅度提高食管癌的療效[8-10]。

近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展與成熟，腫瘤體外高頻熱療已成為一種新型的治療技術(shù)，其可通過物理能量在組織中的積聚產(chǎn)生熱效應(yīng)，使腫瘤組織溫度上升至有效治療溫度(腫瘤敏感溫度43℃～45℃)，產(chǎn)生的熱效應(yīng)能使癌細胞的線粒體膜、溶酶體膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜發(fā)生破壞，使溶酶體內(nèi)的酸性水解酶大量釋放，導(dǎo)致細胞膜破裂、胞質(zhì)外溢，并抑制腫瘤細胞DNA和RNA的合成及聚合，使其產(chǎn)生不可逆性損傷[11-13]。VEGF是一種血管內(nèi)皮細胞特異性的肝素結(jié)合生長因子，具有促內(nèi)皮細胞增殖、促進新血管形成等作用，與食管癌的血管增生及轉(zhuǎn)移有關(guān)。相關(guān)研究表明，體外高頻熱療聯(lián)合化學治療肺癌可對腫瘤細胞核產(chǎn)生影響，通過抑制VEGF、轉(zhuǎn)化生長因子及其產(chǎn)物等的表達，阻礙腫瘤內(nèi)皮細胞增生及細胞外基質(zhì)的再塑，抑制腫瘤生長及轉(zhuǎn)移，有利于改善患者的生存預(yù)后[14]。另有研究證實，CA199是一類大分子的多聚糖蛋白，為細胞膜上的糖脂質(zhì)，在血清中以唾液黏蛋白形式存在，與食管癌的發(fā)生及腫瘤生長有關(guān)。兩者水平可作為評估食管癌發(fā)生及病情轉(zhuǎn)歸的重要參考指標[15，16]。

本研究通過對食管癌患者在化療和放療基礎(chǔ)上給予熱療措施發(fā)現(xiàn)，熱療組治療有效率顯著高于對照組(90.00%vs74.00%)，2組治療后血清CA199、VEGF明顯低于治療前，且熱療組患者治療后血清CA199、VEGF明顯低于對照組，此結(jié)果與王磊[17]及Yamashita等[18]研究基本一致，表明熱療能夠有效降低食管癌患者血清CA199、VEGF水平，提高患者的治療療效?？紤]熱療可能使食管腫瘤組織溫度達到44℃，使癌細胞上升到有效治療溫度，這不僅能夠有效凋亡癌細胞，還能夠改變并增加癌細胞的通透性，使多西他賽+奈達鉑等化療藥物更有效地進入食管腫瘤組織而對癌細胞產(chǎn)生更好的化療治療作用，因此能夠更有效地抑制VEGF、CA199等因子及其產(chǎn)物的表達、促進腫瘤組織血管的退化，同時使腫瘤缺乏其快速生長所需的營養(yǎng)，最終提高患者的治療療效。另外，本研究隨訪2年期間，熱療組治療生存率明顯高于對照組(60.00%vs40.00%)，表明熱療能夠有效提高食管癌患者的2年生存率，此結(jié)果與嵇鈞安等[19]和Ohira等[20]研究基本一致。這可能是由于在本研究的熱療聯(lián)合化療治療中，熱療能夠有效提高化療對食管癌細胞的凋亡作用，更加有效、徹底地凋亡了癌灶及其他部分可能存在的癌細胞，降低了患者血清CA199、VEGF水平，減少癌細胞的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等風險，從而改善患者的生存預(yù)后。

此外，本研究中熱療組和對照組不良反應(yīng)發(fā)生率基本相同，且不良反應(yīng)者均為輕度且經(jīng)休息或?qū)ΠY治療后緩解，提示該療法具有良好的安全性，這可能是由于本研究的熱療溫度設(shè)定在44℃，食管癌細胞敏感但正常細胞不敏感，加之治療過程中注意到了密切監(jiān)測患者的治療溫度變化，并做好及時降溫的保護措施，因此在食管癌患者的化療過程中，聯(lián)合應(yīng)用熱療治療并無顯著增加患者不良反應(yīng)的風險。

綜上，在傳統(tǒng)化療及放射治療基礎(chǔ)上，熱療可有效提高食管癌患者的治療療效，降低患者血清CA199、VEGF水平，改善生存情況，具有良好的安全性，值得臨床作進一步推廣。