精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的新藥研發(fā)和個(gè)性化用藥
——標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)管與倫理學(xué)挑戰(zhàn)

鄭媛婷，傅肖依，石樂明,2

(1 復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院藥物基因組學(xué)研究中心，上海 200438,zhengyuanting@fudan.edu.cn；2 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所，上海 200438)

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中的個(gè)體性與群體性

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念源自2011年美國國家研究理事會(huì)的報(bào)告“邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)：構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究知識(shí)網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類體系”[1]。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)旨在大樣本研究獲得疾病分子機(jī)制的知識(shí)體系基礎(chǔ)上，以生物醫(yī)學(xué)特別是多組學(xué)數(shù)據(jù)為依據(jù)，根據(jù)患者個(gè)體在基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面的特異性，應(yīng)用現(xiàn)代遺傳學(xué)、分子影像學(xué)、生物信息學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等方法與手段，制定個(gè)性化的精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展與生命科學(xué)技術(shù)進(jìn)步的必然結(jié)果，特別是基因組測序、定量蛋白質(zhì)組學(xué)、高靈敏度代謝組學(xué)等新一代生命組學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，增加了人們對(duì)疾病認(rèn)知的新方法、新維度，產(chǎn)生了包含健康及疾病檔案，分子水平多組學(xué)指標(biāo)，行為學(xué)、社會(huì)學(xué)及環(huán)境因素等多層次、多類型的生物大數(shù)據(jù)。通過有效地獲取、融合、解讀、利用這些生物大數(shù)據(jù)，獲得對(duì)疾病的病因、診斷、治療、預(yù)后更為精準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)，制定個(gè)性化的精準(zhǔn)預(yù)防、精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)治療方案，從而優(yōu)化臨床診療效果，減少無效、有害和過度醫(yī)療[2]。這是生物大數(shù)據(jù)最具應(yīng)用前景的領(lǐng)域之一，也為人類醫(yī)療健康服務(wù)指出了全新的發(fā)展方向。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，需要累積大量異質(zhì)性的數(shù)據(jù)，而大數(shù)據(jù)挖掘的最終結(jié)果，是要發(fā)現(xiàn)疾病的個(gè)性化特征，制定個(gè)性化的疾病預(yù)防診治方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的過程，正是對(duì)疾病的個(gè)體性與群體性這一對(duì)哲學(xué)范疇的辯證思考。疾病的個(gè)體性可以解釋為針對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)定義的一種疾病(比如肺癌)，可以通過對(duì)患者多組學(xué)數(shù)據(jù)的深入挖掘與分析，發(fā)現(xiàn)不同患者身上所存在的不同的個(gè)性化特征，比如EGFR基因突變、PIK3CA基因突變、MET基因擴(kuò)增等，從而采用不同的治療方式。而對(duì)疾病的群體性的認(rèn)知，則體現(xiàn)為通過對(duì)大量具有特定基因突變的患者(如EGFR突變)，從疾病分子特征、治療反應(yīng)、生存預(yù)后等信息進(jìn)行歸納與總結(jié)，定義一種全新的疾病分類，如EGFR突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究正是體現(xiàn)了疾病個(gè)體性與群體性的對(duì)立統(tǒng)一，在不斷挖掘個(gè)體特征的基礎(chǔ)上形成新的群體分類體系。

對(duì)疾病的個(gè)體性和群體性認(rèn)知體現(xiàn)在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的不同階段。比如對(duì)于單基因罕見病的研究，可以從個(gè)體的患者開始，通過對(duì)患者開展全基因組測序等深入研究，發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳學(xué)本質(zhì)并且探索相應(yīng)的治療方法，這一階段的重點(diǎn)在于積累針對(duì)個(gè)體病因診斷和治療的經(jīng)驗(yàn)。當(dāng)“個(gè)體經(jīng)驗(yàn)”積累到一定程度的時(shí)候，量變便變成了群體的聚變，形成針對(duì)相同病癥的單基因罕見病的臨床診療規(guī)范。從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的個(gè)體性到群體性的轉(zhuǎn)變中，必須準(zhǔn)確理解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的各個(gè)發(fā)展環(huán)節(jié)，一方面，允許精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第一階段對(duì)病患個(gè)體的精準(zhǔn)診療探索，促進(jìn)對(duì)疾病的全方位認(rèn)知和精準(zhǔn)診療經(jīng)驗(yàn)的累積；另一方面，促進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第二階段對(duì)病患群體的診療標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的建立，盡快造福更多的患者，從而最終建立精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用體系。

2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代需要建立全新的新藥研發(fā)和個(gè)性化用藥模式

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的重要出口是藥物，加速個(gè)性化藥物的研發(fā)、實(shí)現(xiàn)臨床個(gè)性化用藥，才能真正貫徹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念。而當(dāng)前新藥研發(fā)的現(xiàn)狀是，從候選化合物篩選到完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)后上市，成功率可能僅有萬分之一；藥物從進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)到最后上市的總體成功率只有11%，其中抗腫瘤藥物的成功率僅為5%[3]。藥物上市后在真實(shí)世界的應(yīng)用中，還可能由于患者的個(gè)體遺傳差異而導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，甚至造成藥物的撤市。而對(duì)于接受藥物治療的患者來講，很多藥物的臨床有效率低，臨床廣泛使用的藥物總體有效率約為50%，其中抗腫瘤藥物僅為23%[4]，而許多患者不但不能從藥物治療中得到益處，而且還要承受不良反應(yīng)的痛苦。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，需要我們重新審視并優(yōu)化當(dāng)前的新藥研發(fā)管線[5]。如臨床前候選化合物的篩選，選擇的藥效學(xué)或安全性的評(píng)價(jià)指標(biāo)比較單一，無法全面預(yù)測藥物對(duì)人體的作用。而對(duì)于決定藥物能否上市的臨床試驗(yàn)而言，其研究結(jié)論是建立在大量患者用藥后的群體統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)律的基礎(chǔ)上，對(duì)于用藥患者個(gè)體來講，存在有效或無效的雙重可能性。生命組學(xué)和大數(shù)據(jù)分析技術(shù)的進(jìn)步，為全面認(rèn)識(shí)藥物和患者機(jī)體的相互作用提供了全新的視角和方法。一方面可以增強(qiáng)對(duì)藥物作用的系統(tǒng)性、全局性認(rèn)識(shí)，有助于優(yōu)化現(xiàn)有新藥研發(fā)管線；另一方面也增加了對(duì)于患者遺傳背景和疾病特征的認(rèn)識(shí)，促進(jìn)藥物的臨床個(gè)性化應(yīng)用。筆者從以下幾個(gè)方面介紹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代全新的新藥研發(fā)和個(gè)性化用藥模式。

2.1 個(gè)性化靶標(biāo)與藥物發(fā)現(xiàn)

靶向藥物的研發(fā)和應(yīng)用，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的成功案例。以肺癌的靶向藥物研究為例，截至目前，已發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因包括 EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF基因突變，MET、HER2基因擴(kuò)增，ALK、ROS1、RET基因融合等。針對(duì)這些驅(qū)動(dòng)基因研發(fā)的靶向藥物，對(duì)具有相同驅(qū)動(dòng)基因突變的患者療效顯著。近十年來，靶向治療使晚期肺癌患者中位生存期顯著增加2.4倍，從此前的14.1個(gè)月延長至33.5個(gè)月；五年生存率從8%增長到18%[6]。對(duì)非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因的發(fā)現(xiàn)及靶向治療藥物的出現(xiàn)，已經(jīng)完全改變了非小細(xì)胞肺癌原來的分型和治療方式。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究有望在更多的疾病領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)分子分型，同時(shí)為靶向藥物的研發(fā)提供更多的個(gè)性化靶標(biāo)[7]。

對(duì)單基因罕見病的深入研究，也為新藥研發(fā)領(lǐng)域提供了更多個(gè)性化的藥物靶標(biāo)。囊腫性纖維化是因?yàn)榭刂品巍⒁认俸推渌麅?nèi)臟氯化物的蛋白泵(以下稱“氯泵”)不能正常工作所致。當(dāng)前，全球有約7萬名囊腫性纖維化患者。有許多分子路徑可以導(dǎo)致囊腫性纖維化，針對(duì)這些分子路徑研發(fā)藥物，可以恢復(fù)氯泵的正常功能，從而治愈疾病。福泰制藥(Vertex Pharmaceuticals)已經(jīng)開發(fā)出一種藥物“Kalydeco”，能夠極大提升氯泵功能，是針對(duì)特定基因突變開發(fā)精準(zhǔn)藥物的成功應(yīng)用實(shí)例。

個(gè)性化靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)，使藥物治療變得越來越精準(zhǔn)，但藥物的受益人群卻越來越少，市場空間相對(duì)有限，因此價(jià)格也十分昂貴。如何平衡患者受益與制藥公司利益之間的關(guān)系，為個(gè)性化藥物的研發(fā)提出了新的命題，也需要政府或者公益組織積極參與承擔(dān)研發(fā)企業(yè)的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 基于組學(xué)大數(shù)據(jù)的藥物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與機(jī)制

隨著基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)高通量技術(shù)的發(fā)展，可以從全基因組水平挖掘藥物對(duì)細(xì)胞調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的影響。在新藥研發(fā)早期引入高通量組學(xué)研究平臺(tái)，對(duì)于全面理解藥物作用的機(jī)理、有效性以及潛在的安全性問題非常重要。美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助建立的CMAP(Connectivity Map)和LINCS項(xiàng)目(Library of Integrated Network-based Cellular Signatures)，旨在系統(tǒng)研究藥物處理細(xì)胞后的全基因組范圍內(nèi)的基因表達(dá)變化。項(xiàng)目系統(tǒng)收集了使用小分子化合物及其他外界刺激處理人腫瘤細(xì)胞系的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，并挖掘出了藥物特異性的基因表達(dá)變化特征譜。通過未知化合物的基因表達(dá)譜與LINCS數(shù)據(jù)庫比對(duì)，可以快速發(fā)現(xiàn)未知化合物的作用機(jī)理，全面了解藥物的作用特征，輔助新藥研發(fā)管線的決策制定[8-9]。

隨著靶向藥物研發(fā)的興起，腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變與藥效學(xué)作用之間的相互關(guān)系越來越被關(guān)注。2012年，英國Sanger Institute和美國Broad Institute分別建立了整合大量細(xì)胞系和化合物建立的“腫瘤體外藥敏篩選基因組學(xué)研究平臺(tái)”，即腫瘤基因組計(jì)劃(Cancer Genome Project, CGP)和腫瘤細(xì)胞系百科全書(Cancer Cell Line Encyclopedia, CCLE)[10-11]，通過對(duì)大量藥物在多種腫瘤細(xì)胞上的藥敏數(shù)據(jù)和腫瘤細(xì)胞系的基因表達(dá)和突變譜進(jìn)行融合挖掘，發(fā)現(xiàn)與藥效敏感性相關(guān)的基因表達(dá)或突變的生物標(biāo)志物，有助于對(duì)藥物作用機(jī)理的全面評(píng)價(jià)，輔助新藥研發(fā)的決策，同時(shí)也為臨床試驗(yàn)患者的篩選提供依據(jù)。

2.3 伴隨新藥臨床試驗(yàn)的藥物基因組學(xué)研究

藥物基因組學(xué)(Pharmacogenomics)是基因組學(xué)與分子藥理學(xué)交叉的一門新興學(xué)科，以藥物療效和藥物安全性為研究目標(biāo)，研究遺傳因素對(duì)藥效和安全性的影響，為患者提供最佳藥物及用藥方法。藥物基因組學(xué)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以快速實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化、解決臨床重大需求的現(xiàn)實(shí)出口。但是，目前美國FDA審批通過的用于伴隨診斷的生物標(biāo)志物與藥物的組合數(shù)僅160多個(gè)，遠(yuǎn)不能滿足個(gè)性化用藥的需求。

因此，如何在新藥研發(fā)階段充分利用新藥臨床試驗(yàn)的寶貴隊(duì)列和可靠臨床表型信息，通過基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝物組學(xué)等多組學(xué)研究，一方面，深入研究藥物對(duì)人體的作用機(jī)制；另一方面，挖掘出與藥物療效、毒性相關(guān)的生物標(biāo)志物，對(duì)實(shí)現(xiàn)藥物的臨床個(gè)性化應(yīng)用十分重要。此外，開展生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)，也可能加快臨床試驗(yàn)的進(jìn)程、提高新藥臨床試驗(yàn)的成功率。一個(gè)成功的案例是治療乳腺癌的曲妥珠單抗(赫賽汀)，其臨床試驗(yàn)入組選擇HER2過表達(dá)的乳腺癌患者，Ⅲ期臨床只用了200多例患者即獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)上市。曲妥珠單抗臨床試驗(yàn)的成功表明生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)，有可能入組更少的受試者，取得更好的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

2014年，美國癌癥研究協(xié)會(huì)(American Association for Cancer Research，AACR)提出了兩種創(chuàng)新臨床試驗(yàn)方法，即籃式試驗(yàn)(Basket Trial)和傘式試驗(yàn)(Umbrella Trial)。籃式試驗(yàn)是將帶有相同驅(qū)動(dòng)基因的腫瘤患者采用同一藥物進(jìn)行治療，可能涉及不同組織部位的腫瘤患者。傘式試驗(yàn)是把具有不同驅(qū)動(dòng)基因(如KRAS、EGFR、ALK)的同一腫瘤(如肺癌)的不同患者，采用不同驅(qū)動(dòng)基因所對(duì)應(yīng)的靶向藥物進(jìn)行治療?；@式試驗(yàn)和傘式試驗(yàn)是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中兩種重要的臨床實(shí)踐途徑[12]。

2.4 N-of-One精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)案例研究

伴隨新藥臨床試驗(yàn)的藥物基因組學(xué)研究有助于發(fā)現(xiàn)患者用藥后的群體規(guī)律與特征；但是對(duì)于單個(gè)患者而言，除了符合群體規(guī)律，還具有基因、表型、環(huán)境等方面的個(gè)性化因素，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最終實(shí)現(xiàn)還是需要在患者個(gè)體層面上滿足患者個(gè)性化的治療需求。如何針對(duì)單個(gè)患者開展“N-of-One”的疾病診斷與治療研究，已經(jīng)成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的新需求[13-14]。這涉及患者個(gè)體的臨床表型、環(huán)境因素、多層次組學(xué)數(shù)據(jù)，如何解析和應(yīng)用這些豐富的信息，需要綜合醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、遺傳學(xué)等多學(xué)科知識(shí)，深入挖掘患者多層次的臨床、組學(xué)數(shù)據(jù)，并結(jié)合患者的疾病表型作出綜合的診療判斷。

作為美國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的重要組成部分，美國國家腫瘤研究所(National Cancer Institute, NCI)啟動(dòng)了特殊反應(yīng)者研究計(jì)劃(Exceptional Responders Initiative)。該研究選擇在新藥II期臨床試驗(yàn)或已上市藥物在臨床使用過程中的特殊反應(yīng)患者，進(jìn)行深入的多組學(xué)研究。所謂特殊反應(yīng)者，是指某些腫瘤患者對(duì)某種藥物反應(yīng)特別敏感，而大多數(shù)患同樣腫瘤的患者對(duì)藥物沒反應(yīng)。通過對(duì)特殊反應(yīng)者進(jìn)行測序及多組學(xué)分析，以期找到特殊藥效反應(yīng)的分子解釋，有助于揭示靶向治療藥物對(duì)小部分人群有效的分子基礎(chǔ)[15]。因此，積極開展N-of-One的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究，實(shí)現(xiàn)從個(gè)體經(jīng)驗(yàn)向小量患者人群的臨床應(yīng)用推廣，是加速精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床實(shí)踐的主要途徑。

此外，要解決N-of-One精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用，另一個(gè)瓶頸問題就是面對(duì)大量的基因變異，無法實(shí)現(xiàn)快速、準(zhǔn)確、標(biāo)準(zhǔn)化的解讀。但是，現(xiàn)有生物醫(yī)學(xué)研究體系已經(jīng)建立的“疾病-基因-變異-藥物”之間的全關(guān)聯(lián)知識(shí)非常有限，無法滿足對(duì)患者多層次組學(xué)數(shù)據(jù)解讀的需求，即便發(fā)現(xiàn)了致病變異，也難以得到有效的治療藥物。因此，亟待建立大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化的整合生物樣本、臨床數(shù)據(jù)、生命組學(xué)數(shù)據(jù)的國家級(jí)大數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，融合挖掘多層次的生物大數(shù)據(jù)，加速生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)及“疾病-基因-變異-藥物”知識(shí)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，從而指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

3 全新的新藥研發(fā)和個(gè)性化用藥模式的瓶頸與挑戰(zhàn)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展給新藥研發(fā)和個(gè)性化用藥帶來前所未有的機(jī)遇，但要真正實(shí)現(xiàn)生物大數(shù)據(jù)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化還存在諸多挑戰(zhàn)，包括大數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的缺乏、監(jiān)管體系的不完備以及新形勢下倫理學(xué)的局限。

3.1 生物大數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制與標(biāo)準(zhǔn)化

可重復(fù)性差，是許多科學(xué)研究成果難以實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸，而以高通量生命組學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更是如此。生物大數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的制定是實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)整合和挖掘的重要先決條件。所有高通量組學(xué)技術(shù)本身都存在一定的錯(cuò)誤模式和系統(tǒng)偏差，因此，這些技術(shù)錯(cuò)誤所造成的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)以一種看似有趣的生物學(xué)現(xiàn)象(即假陽性)呈現(xiàn)在研究者的面前。

組學(xué)數(shù)據(jù)可重復(fù)性低的原因有很多，雖然樣本隨機(jī)處理以及對(duì)實(shí)驗(yàn)人員操作過程中進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)等方法能夠增強(qiáng)數(shù)據(jù)的可靠性，但是，組學(xué)研究系統(tǒng)的復(fù)雜性大大超出了已有的科學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)模式。因此，從實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)到數(shù)據(jù)分析整個(gè)體系的質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范顯得尤為重要。通過開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)樣本，建立組學(xué)數(shù)據(jù)產(chǎn)生和分析的標(biāo)準(zhǔn)操作流程，基因芯片和新一代測序質(zhì)量控制(MAQC)等大型國際研究計(jì)劃大大提高了不同實(shí)驗(yàn)室、不同芯片/測序平臺(tái)之間結(jié)果的重復(fù)性和可靠性，而且不同數(shù)據(jù)分析方法的優(yōu)缺點(diǎn)也得到客觀公正的評(píng)判[16-19]。這為美國FDA制訂藥物基因組學(xué)指南奠定了基礎(chǔ)。2014年11月，MAQC組學(xué)質(zhì)量控制和標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)盟的第4期研究計(jì)劃在復(fù)旦大學(xué)啟動(dòng)，該計(jì)劃正圍繞全基因組測序和靶向測序技術(shù)，研究標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)分析流程和質(zhì)量控制方法，以支持FDA在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)監(jiān)管中的政策制訂。

3.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)相關(guān)的監(jiān)管科學(xué)體系的建立

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是真正以患者為核心的研究計(jì)劃，通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃的實(shí)施，以期避免無效和過度治療，降低高昂醫(yī)療費(fèi)用，使患者真正受益于診斷和治療。正是因?yàn)橐曰颊邽楹诵?，所以，與科學(xué)研究同樣重要的監(jiān)管科學(xué)須與時(shí)俱進(jìn)，充分保障研究的可靠性與受試者的權(quán)益。在美國的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究計(jì)劃中，F(xiàn)DA承擔(dān)了改革現(xiàn)有監(jiān)管體系的責(zé)任，以支持新的研究和醫(yī)療模式，包括隱私保護(hù)、創(chuàng)新診療方法在臨床應(yīng)用中的監(jiān)管等。

早在2002年，為了促進(jìn)在新藥審評(píng)中更好地利用藥物基因組學(xué)研究數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA下屬的藥物評(píng)價(jià)和研究中心啟動(dòng)了基因組學(xué)數(shù)據(jù)自愿遞交項(xiàng)目(Voluntary Genomic Data Submission, VGDS)，隨后又?jǐn)U展成探索型數(shù)據(jù)自愿遞交項(xiàng)目(Voluntary eXploratory Data Submission, VXDS)以包括藥物基因組學(xué)以外的其他類型數(shù)據(jù)，如蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)和代謝組學(xué)數(shù)據(jù)。這一項(xiàng)目有利于FDA與申報(bào)方的數(shù)據(jù)共享，以推動(dòng)多組學(xué)研究在藥物監(jiān)管過程中的應(yīng)用。在此基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA于2005年形成正式的面向工業(yè)界的藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)遞交指南(Pharmacogenomic Data Submissions)[20]。隨后，基于MAQC聯(lián)盟的研究結(jié)果[16]，對(duì)該指南進(jìn)行了大量補(bǔ)充和修正，形成了藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)遞交指南(Pharmacogenomic Data Submissions—Companion Guidance)詳細(xì)介紹了FDA對(duì)遞交藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)的具體要求。對(duì)于基因表達(dá)和基因分型數(shù)據(jù)，詳細(xì)論述了包括樣本制備、數(shù)據(jù)分析、分析報(bào)告等方面的要求，以保證用于新藥審批的組學(xué)數(shù)據(jù)的可靠性和可重復(fù)性。

2015年2月20日，F(xiàn)DA組織召開了有關(guān)優(yōu)化FDA對(duì)新一代測序(NGS)診斷檢測方法監(jiān)管的公開討論會(huì)，討論了FDA在新一代測序設(shè)備方面的監(jiān)管作用。一方面要保證公眾快速受益于新技術(shù)、新診療方法的進(jìn)步；另一方面，也要保證這些新方法的準(zhǔn)確性、可靠性和臨床有效性。2015年12月，F(xiàn)DA正式發(fā)布了“精準(zhǔn)FDA”(Precision FDA)平臺(tái)。這是一個(gè)基于云計(jì)算的在線、開源的基因組信息數(shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)共享平臺(tái)，提供數(shù)據(jù)共享、工具共享以及數(shù)據(jù)比較等功能，允許學(xué)術(shù)界和工業(yè)界上傳測序數(shù)據(jù)、運(yùn)行和比較不同軟件，提高新一代測序數(shù)據(jù)分析的準(zhǔn)確性，促進(jìn)分析流程“金標(biāo)準(zhǔn)”形成，同時(shí)減少不必要的重復(fù)建設(shè)。

3.3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的倫理學(xué)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，生物大數(shù)據(jù)已經(jīng)成為一種新的資源寶藏。數(shù)據(jù)的采集權(quán)、保存權(quán)、所有權(quán)、知情權(quán)、使用權(quán)以及隱私權(quán)等已經(jīng)成為公民的新權(quán)益，這些權(quán)益的濫用必然引發(fā)新的倫理危機(jī)。因此，要重視和加強(qiáng)相應(yīng)的資源管理體系建設(shè)，對(duì)生物大數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范、共享機(jī)制、權(quán)屬、安全問題、隱私保護(hù)與公眾利益的平衡等進(jìn)行研究與討論。

此外，組學(xué)數(shù)據(jù)分析技術(shù)在臨床中的應(yīng)用普及(如無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測技術(shù)的使用)所引起的倫理問題、對(duì)電子健康檔案進(jìn)行深度分析挖掘所涉及倫理問題、生物樣本庫建設(shè)及出生隊(duì)列研究中生物樣本庫建設(shè)所面臨的倫理問題(包括樣本收集的知情同意和再次同意有關(guān)的問題、保密性問題、所有權(quán)問題及商業(yè)化問題等)也是伴隨精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究而出現(xiàn)的新的倫理學(xué)挑戰(zhàn)。

在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用層面，對(duì)于創(chuàng)新的臨床實(shí)驗(yàn)方法、N-of-One精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的探索，如何平衡科學(xué)研究與患者隱私與健康權(quán)益之間的平衡，也是迫切需要解決的問題。比如，目前基于新一代高通量測序進(jìn)行腫瘤驅(qū)動(dòng)基因檢測的產(chǎn)品很多，但是，在臨床實(shí)踐中出于倫理學(xué)的考慮和臨床指南的限制，很少有醫(yī)生愿意嘗試基于基因檢測結(jié)果的臨床用藥，這進(jìn)一步限制了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究獲得更多的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的機(jī)會(huì)。

總之，基于生物大數(shù)據(jù)的新藥研發(fā)和個(gè)性化用藥是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要出口。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的推進(jìn)過程中，科學(xué)研究和臨床應(yīng)用正在變得越來越密不可分；基于群體的大規(guī)模數(shù)據(jù)的整合挖掘與基于患者個(gè)體的N-of-One研究應(yīng)用相互促進(jìn)。只有以服務(wù)患者為根本出發(fā)點(diǎn)，建立切實(shí)可行的標(biāo)準(zhǔn)流程、監(jiān)管機(jī)制與倫理保護(hù)，才能最終使民眾從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究中受益。

(致謝：謹(jǐn)以此文感謝與三陰乳腺癌和胰腺癌頑強(qiáng)拼搏的積極參與腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的眾多患者，其對(duì)生命的敬畏和渴望是我們竭盡全力繼續(xù)努力從事精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代下新藥研發(fā)和個(gè)性化用藥研究的最大動(dòng)力。)