ATF4基因與腫瘤

王慧 劉勤江

[摘要] 轉(zhuǎn)錄激活子4（ATF4）屬于ATF/CREB家族，在缺氧、氨基酸缺失、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在多數(shù)腫瘤中ATF4表達(dá)上調(diào)，并能增強(qiáng)腫瘤的缺氧耐受和促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)及血管生成因子的表達(dá)，進(jìn)而參與調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)過程。因此，ATF4可能成為腫瘤治療領(lǐng)域中的潛在新靶點(diǎn)。本文通過復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)ATF4基因在腫瘤研究中的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 腫瘤；轉(zhuǎn)錄激活子4；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

[中圖分類號(hào)] R730 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）06（c）-0036-04

[Abstract] Activating transcription factor 4 （ATF4） belongs to the ATF/CREB family and plays an important role in stress responses such as hypoxia， amino acid deletion， oxidative stress and endoplasmic reticulum stress. In most tumors， the expression of ATF4 is up-regulated， and it can enhance the hypoxia tolerance of tumors and promote the expression of tumor growth and angiogenic factors， and then participate in the process of regulating the development of tumor. Therefore， ATF4 may be a potential new target in the field of tumor therapy. This paper reviewed the related advances of ATF4 gene in tumor research.

[Key words] Tumor； Activating transcription factor 4； Endoplasmic reticulum stress

轉(zhuǎn)錄激活子4（activating transcription factor 4，ATF4）是一種普遍的脅迫反應(yīng)響應(yīng)基因，被稱為環(huán)腺苷酸（cAMP）連接效應(yīng)元件2（CREB2），同時(shí)也是綜合應(yīng)激反應(yīng)途徑中的重要響應(yīng)器，屬于激活轉(zhuǎn)錄因子/循環(huán)AMP反應(yīng)元素結(jié)合蛋白（ATF/CREB）家族，在由缺氧、氨基酸缺失、氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）等應(yīng)激信號(hào)誘導(dǎo)的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)，ATF4表達(dá)在多種腫瘤中上調(diào)，并參與調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展的相關(guān)過程，這提示ATF4有可能成為腫瘤治療的潛在新靶點(diǎn)。

1 ATF4基因

ATF4基因定位于22號(hào)染色體的q13.1，大小約2122 bp，含有3個(gè)外顯子，編碼蛋白包含351個(gè)氨基酸，屬于ATF/CREB家族[1]。ATF家族是一群含有堿性亮氨酸拉鏈區(qū)域（bZIP）的轉(zhuǎn)錄因子，而此區(qū)域與蛋白之間的相互作用有關(guān)，該家族成員除了ATF4外還包括ATF1、CREB/CREM、CREB314、CREB-H、ATF2、ATF3、ATF6、ATF7、B-ATF和ATFX（也稱為ATF5），根據(jù)每個(gè)激活子與cAMP的結(jié)合位點(diǎn)不同可以區(qū)分各個(gè)成員[1]。人類的ATF4 mRNA在多種組織和腫瘤細(xì)胞株中均廣泛表達(dá)，其結(jié)構(gòu)包括位于非編碼區(qū)（5'UTR）的3個(gè)短的開放閱讀框（open reading frames，OFRs），OFRs參與調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和缺氧等應(yīng)激反應(yīng)，并對(duì)ATF4的翻譯具有抑制作用[2]。ATF4蛋白由多個(gè)基質(zhì)構(gòu)成，這些基質(zhì)在ATF4的二聚化、DNA結(jié)合和調(diào)節(jié)ATF4蛋白穩(wěn)定性的過程中有重要作用[3]。

ATF4是一種應(yīng)激反應(yīng)響應(yīng)基因，在缺氧、氨基酸缺失、ERS、氧化應(yīng)激和其他一些脅迫因子刺激下，其表達(dá)上調(diào)。研究顯示，在人類癌細(xì)胞的翻譯前水平，人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）3和4的組合配體能夠誘導(dǎo)ATF4的表達(dá)，另外，氨基酸和葡萄糖的剝奪也能誘導(dǎo)ATF4 mRNA轉(zhuǎn)錄[4]。而在ATF4 mRNA翻譯水平的調(diào)控中，主要是由PERK蛋白激酶磷酸化真核起始因子2（eukaryotic Initiation Factor 2，eIF2）發(fā)揮作用，eIF2的α亞基被磷酸化后會(huì)導(dǎo)致大部分蛋白的翻譯減少，但是eIF2可通過作用于ATF4基因非編碼區(qū)的uORFs，特異性地誘導(dǎo)ATF4 mRNA的翻譯增加[5]。此外，在正常條件下，ATF4蛋白的穩(wěn)定性通過E3類泛素連接酶-SCF β TrCP（Skp1-Cullin-F-box）復(fù)合物和組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300（histone acetyltransferase p300，HAT p300）來調(diào)節(jié)，這一過程與ATF4基因的N端區(qū)域相互作用[6]。

2 ATF4功能

ATF4最初被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過與增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP）相互作用，可以抑制長(zhǎng)期的突觸變化和記憶形成，這種轉(zhuǎn)錄抑制效應(yīng)是ATF4作為長(zhǎng)時(shí)間記憶儲(chǔ)存功能的基礎(chǔ)，在小鼠中ATF4抑制效應(yīng)的減弱會(huì)降低海馬依賴的長(zhǎng)期突觸增強(qiáng)和記憶儲(chǔ)存的閾值[7]。同樣，ATF4基因也可作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄激活因子，能夠誘導(dǎo)某些基因的表達(dá)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和與氨基酸代謝有關(guān)的基因。另外，它也可作為調(diào)節(jié)細(xì)胞對(duì)應(yīng)激因子（如ERS和氨基酸缺失等）適應(yīng)的保護(hù)基因，以及骨骼、眼睛發(fā)育和造血所需的發(fā)育基因[1]。在細(xì)胞核內(nèi)，ATF4基因可通過C/EBP-ATF反應(yīng)元件結(jié)合靶啟動(dòng)子，從而參與氨基酸合成、蛋白質(zhì)正確折疊及降解、氧化還原平衡、自噬和凋亡等相關(guān)基因激活的轉(zhuǎn)錄調(diào)控過程[8]。

研究表明，當(dāng)腫瘤細(xì)胞的供氧不足和營養(yǎng)物匱乏時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中進(jìn)行加工折疊時(shí)需要氧氣及能量，由于氧氣和能量的供應(yīng)不足而導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊，從而誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激發(fā)生[9]。ATF4基因是細(xì)胞中的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件，其通過與C/EBP同源蛋白的啟動(dòng)子結(jié)合，在ERS情況下，誘導(dǎo)激活相關(guān)基因的表達(dá)來促進(jìn)蛋白的正確折疊和殘留蛋白的降解[10]。另有研究證實(shí)，在轉(zhuǎn)基因小鼠中，ATF4基因在眼部發(fā)育、細(xì)胞增殖、造血、骨骼發(fā)育、生育力、長(zhǎng)期記憶儲(chǔ)存以及突觸可塑性等方面均發(fā)揮了重要作用，若ATF4基因缺失，小鼠則表現(xiàn)為盲眼、發(fā)育不良、貧血和低骨等特征[1]。同樣有研究結(jié)果表明，ATF4在成骨細(xì)胞分化和骨形成中起重要作用，若ERS發(fā)生在成骨細(xì)胞分化過程中，會(huì)激活PERK-eIF2 α-ATF4信號(hào)通路，然后促進(jìn)成骨所必需的基因表達(dá)，如骨鈣素和骨唾液蛋白等基因[5]。

3 ATF4基因與腫瘤

人體腫瘤的生長(zhǎng)和進(jìn)展導(dǎo)致組織細(xì)胞生存的環(huán)境常處于缺氧和營養(yǎng)物質(zhì)匱乏的狀態(tài)。因此，在快速生長(zhǎng)及擴(kuò)散的癌細(xì)胞中常會(huì)發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，腫瘤細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生一系列的反應(yīng)來適應(yīng)這種應(yīng)激狀態(tài)。有研究指出，與正常組織相比，ATF4蛋白在原發(fā)性人類腫瘤中具有很高的水平，這是由腫瘤周圍微環(huán)境因素的誘導(dǎo)造成的[1]。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)，ATF4表達(dá)在多種腫瘤中上調(diào)，并參與調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展相關(guān)的過程，因此，ATF4有可能作為腫瘤治療領(lǐng)域中一個(gè)潛在的新靶點(diǎn)，為靶向藥物的研發(fā)提供新的思路和途徑，具有很大的吸引力和研究?jī)r(jià)值。

在食管鱗狀細(xì)胞癌中，ATF4通過促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶-2和基質(zhì)金屬蛋白酶-7的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，并與癌預(yù)后有關(guān)，研究人員推測(cè)，ATF4是食管鱗癌預(yù)后的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物，它的失調(diào)可能在食管鱗癌細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，可為阻斷食管鱗癌轉(zhuǎn)移的治療提供新策略[11]。同樣在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中，研究證明順鉑誘導(dǎo)促凋亡BCL-2家族蛋白Noxa的表達(dá)，而Noxa的上調(diào)對(duì)順鉑誘導(dǎo)p53缺失的腫瘤細(xì)胞凋亡至關(guān)重要，研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在CREB/ATF轉(zhuǎn)錄因子中，ATF3和ATF4由順鉑誘導(dǎo)，隨后ATF3和ATF4結(jié)合并協(xié)同激活Noxa啟動(dòng)子，并且ATF3或ATF4的上調(diào)增強(qiáng)了順鉑誘導(dǎo)的Noxa表達(dá)[12]。另外，在肺癌中研究發(fā)現(xiàn)，與正常的肺組織相比，ATF4蛋白的245位點(diǎn)絲氨酸被磷酸化（p-ATF4）在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)增加，并與非小細(xì)胞肺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和晚期TNM分期有關(guān)，這些結(jié)果表明，p-ATF4表達(dá)水平增加可能有助于非小細(xì)胞癌的發(fā)展，也可能是一個(gè)潛在的癌癥標(biāo)志物[13]。而在上皮性卵巢癌中，ATF4在正常卵巢組織、良性卵巢腫瘤、交界性卵巢腫瘤及上皮性卵巢癌中陽性表達(dá)率依次遞增，并且其表達(dá)強(qiáng)度與組織病理學(xué)分級(jí)、臨床分期、組織類型及有無淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，研究結(jié)果提示ATF4表達(dá)的增加可能在上皮性卵巢癌的發(fā)生、分化進(jìn)展中起重要作用，有可能成為上皮性卵巢癌靶向治療的分子靶點(diǎn)和檢測(cè)預(yù)后的重要指標(biāo)[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在體外條件下ATF4的過表達(dá)能促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，同時(shí)在小鼠乳腺癌模型中，ATF4通過增強(qiáng)M-CSF和HIF-1α的表達(dá)來提高巨噬細(xì)胞的招募能力和促進(jìn)血管新生，從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[15]。

目前，對(duì)于ATF4在肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激過程中的作用還未明確。但有研究顯示，在小鼠中ATF4的缺失可以保護(hù)小鼠不患高碳水化合物飲食所致的脂肪肝，以及給小鼠喂食高脂肪食物時(shí)不會(huì)發(fā)生非酒精性脂肪肝病[16-17]。還有研究表明，在小鼠肝臟中抑制ATF4的表達(dá)可以保護(hù)小鼠不受高質(zhì)飲食引起的氧化應(yīng)激和三酰甘油堆積造成的傷害[18]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，在人類肝癌組織和肝癌細(xì)胞系中ATF4 RNA表達(dá)明顯下降，而且ATF4的表達(dá)水平與肝腫瘤大小有一定負(fù)相關(guān)性，ATF4的低表達(dá)與肝癌患者較短的生存期及預(yù)后相關(guān)，相反ATF4的過表達(dá)會(huì)抑制肝癌細(xì)胞的增殖、降低肝腫瘤細(xì)胞克隆形成的能力、上調(diào)肝癌細(xì)胞G1期的比率及增加肝癌細(xì)胞內(nèi)活性氧的含量，并且ATF4的過表達(dá)可顯著促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡[19]。盡管研究結(jié)果顯示ATF4在肝癌組織中的表達(dá)降低，且對(duì)肝癌患者的預(yù)后有影響，并有明顯的抗腫瘤增殖效果，但是其具體機(jī)制和作用還需進(jìn)一步研究，以明確ATF4表達(dá)水平與肝癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性。而在結(jié)腸癌中，有研究表明結(jié)腸癌細(xì)胞依賴于β-連環(huán)蛋白和獨(dú)立的Wnt信號(hào)傳導(dǎo)途徑來生長(zhǎng)、增殖，在非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路中，ATF4和ATF2能夠?qū)Χ喾N靶基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。此外，ATF4和ATF2的沉默導(dǎo)致靶基因PLOD2、HADH和LCOR的表達(dá)下調(diào)，結(jié)果顯示ATF4可能涉及Wnt信號(hào)傳導(dǎo)，從而可能影響癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[20]。

甲狀腺癌是常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤。近年來，全球甲狀腺癌發(fā)病率以6%速度逐年上升，且女性的發(fā)病率高于男性[21]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌細(xì)胞中的蛋白酶體抑制會(huì)引起ATF4的積累，ATF4再通過與CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白（CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein，CHOP）啟動(dòng)子的AARE1元件結(jié)合誘導(dǎo)CHOP的表達(dá)，從而參與細(xì)胞凋亡[22]。另有研究表明，ATF4是甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）的一個(gè)候選腫瘤抑制基因，在敲除ATF4基因的小鼠中發(fā)現(xiàn)，ATF4敲除后引起甲狀腺旁細(xì)胞增生，這是MTC的癌前病變過程，在MTC腫瘤細(xì)胞中，ATF4的高表達(dá)能降低腫瘤細(xì)胞的存活率及阻斷RET基因下游信號(hào)通路的激活，同時(shí)又通過促進(jìn)RET蛋白的泛素化來降低RET蛋白水平，相反ATF4的表達(dá)下降或丟失與RET蛋白水平呈負(fù)相關(guān)，并與MTC患者的低生存率有關(guān)，因此ATF4可能是將MTC高?；颊吲c具有較長(zhǎng)生存期的患者區(qū)分開來的分子標(biāo)記[23]。同樣的研究指出，在MTC細(xì)胞中敲出RET基因后能激活A(yù)TF4的表達(dá)，隨后ATF4通過活化下游的促凋亡基因如NOXA、PUMA等的表達(dá)，來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[24]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)在喉癌組織中，ATF4的高表達(dá)與喉癌的發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，由于缺氧及營養(yǎng)物不足等因素，誘發(fā)喉癌細(xì)胞出現(xiàn)ERS，從而使免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（GRP78）與PERK蛋白解離，而與非折疊蛋白結(jié)合，進(jìn)而激活A(yù)TF4因子并使其表達(dá)上調(diào)，然后ATF4再作用于VEGF使其表達(dá)增加，從而刺激腫瘤血管生成，為喉癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)物，同時(shí)ATF4會(huì)隨著GRP78蛋白含量的增加而增加，它們?cè)诤戆┑陌l(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中扮演重要的角色[25]。

4 小結(jié)

ATF4是一種應(yīng)激反應(yīng)響應(yīng)基因，也是調(diào)節(jié)細(xì)胞適應(yīng)應(yīng)激反應(yīng)的保護(hù)基因和器官發(fā)育所需的發(fā)育基因。與正常組織相比，ATF4在多數(shù)腫瘤組織中的表達(dá)水平較高，并受腫瘤周圍微環(huán)境信號(hào)如缺氧、氧化應(yīng)激和ERS等調(diào)控。此外，ATF4能誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)，不僅在與血管反應(yīng)相關(guān)的心血管系統(tǒng)的血管損傷中發(fā)揮重要作用，而且體外條件下還有明顯的抗腫瘤增殖效應(yīng)[26]。故ATF4在腫瘤的靶向治療領(lǐng)域中具有極大的吸引力，很有可能成為腫瘤治療的特定靶點(diǎn)。因此，針對(duì)ATF4在腫瘤中的價(jià)值還需要進(jìn)一步的研究，以明確ATF4在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的具體作用和機(jī)制。

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