紅曲菌中桔霉素的控制策略及研究進(jìn)展

李貞景，薛意斌，劉 妍，徐 晗，任志遠(yuǎn)，王昌祿*

桔霉素又叫桔青霉素，是一種真菌毒素，最早由Hetherington和Raaisttrick于1931年從桔青霉（Penicillium citrinum）培養(yǎng)物的過濾液中分離得到[1]。桔霉素呈檸檬黃色針狀菱形結(jié)晶，分子式為C13H14O5，存在離子態(tài)和非離子態(tài)兩種構(gòu)型（圖1）。桔霉素能與金屬離子形成螯合物，但其性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性、堿性溶液及加熱條件下都易發(fā)生分解[2]。

圖1 桔霉素的結(jié)構(gòu)式（A）及其兩種構(gòu)型（B）Fig. 1 Structural formula (A) and two configurations of citrinin (B)

桔霉素是紅曲菌（Monascus spp.）的次級(jí)代謝產(chǎn)物。紅曲菌在我國的使用歷史悠久，但長期以來僅用于食品著色和釀酒，產(chǎn)業(yè)規(guī)模較小。在我國一般將由紅曲菌發(fā)酵制成的相關(guān)產(chǎn)品總稱為紅曲。從20世紀(jì)90年代開始，隨著國內(nèi)市場對天然、健康食品需求的不斷增加以及歐美等國對我國紅曲產(chǎn)品的日益認(rèn)可，我國的紅曲產(chǎn)業(yè)進(jìn)入了快速發(fā)展時(shí)期。但在1998年，歐洲學(xué)者從紅曲中發(fā)現(xiàn)了對人體有潛在危害的桔霉素，歐美各國也相繼制定了紅曲產(chǎn)品中桔霉素的限量標(biāo)準(zhǔn)。在現(xiàn)有技術(shù)條件下，我國紅曲菌液態(tài)發(fā)酵產(chǎn)品紅曲紅、紅曲黃等紅曲色素中的桔霉素問題基本得到了解決，但固態(tài)發(fā)酵紅曲米中的桔霉素含量仍遠(yuǎn)高于歐美國家的限量標(biāo)準(zhǔn)，這既影響了我國紅曲產(chǎn)品的出口，也對我國居民身體健康造成潛在危害。因此，有效控制紅曲菌中桔霉素的含量是紅曲產(chǎn)業(yè)發(fā)展中必須解決的問題之一。

1 桔霉素的毒性

紅曲菌中的桔霉素之所以日益引起人們的關(guān)注，主要在于其具有較強(qiáng)的毒性。研究表明，桔霉素有腎臟毒性，50 μmol/L的桔霉素就能使PK15細(xì)胞的鈣穩(wěn)態(tài)失去平衡，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3]。桔霉素與赭曲霉毒素A聯(lián)合使用可造成肝細(xì)胞活性氧水平升高、DNA鏈斷裂和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，且毒性具有協(xié)同增強(qiáng)作用[4]。桔霉素與展青霉素等其他真菌毒素共同使用，其毒性也表現(xiàn)出協(xié)同增強(qiáng)效果[5]。食品一旦受到桔霉素的污染，有其他真菌毒素共存的可能性極大；因此桔霉素毒性的這種協(xié)同作用應(yīng)當(dāng)引起研究人員的足夠重視。桔霉素具有致畸性，Ciegler等[6]發(fā)現(xiàn)，給發(fā)育的雞胚胎注射150 μg/egg的桔霉素后，胚胎的致畸率高達(dá)73%。Wu Yu等[7]也發(fā)現(xiàn)，桔霉素能夠降低小鼠卵母細(xì)胞成熟和早期胚胎發(fā)育的能力，這可能是由于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡引起的。

針對桔霉素的毒性機(jī)制雖然已有一些研究成果，如Chagas等[8]的研究表明，桔霉素能在肝細(xì)胞線粒體聚集并干擾電子傳遞系統(tǒng)，抑制細(xì)胞中蛋白質(zhì)的合成，引起肝糖原含量下降，導(dǎo)致甘油三脂和膽固醇合成受阻；但整體來看仍缺乏有力的證據(jù)，因此，有關(guān)桔霉素毒性機(jī)制的研究仍需進(jìn)一步加強(qiáng)[9]。

2 桔霉素限量標(biāo)準(zhǔn)與檢測方法

因?yàn)榻勖顾貙θ梭w有極大的危害性，許多國家和地區(qū)都已將桔霉素列為食品危險(xiǎn)成分并制定了嚴(yán)格的限量標(biāo)準(zhǔn)（表1）。目前，我國僅對紅曲紅和紅曲黃色素中的桔霉素做了限量規(guī)定（紅曲紅色素的限量標(biāo)準(zhǔn)為0.04 mg/kg，紅曲黃色素的限量標(biāo)準(zhǔn)為1.0 mg/kg）[10-11]，但對固態(tài)發(fā)酵的紅曲米等紅曲產(chǎn)品尚未作出限量規(guī)定。隨著人們對食品尤其是紅曲菌中桔霉素問題的日益重視，制定更加嚴(yán)格、規(guī)范的桔霉素限量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)成為趨勢，今后技術(shù)水平落后、產(chǎn)品桔霉素含量高的紅曲企業(yè)可能面臨嚴(yán)峻的生存問題[12]。

目前，桔霉素的主要檢測方法有抑菌圈法、免疫學(xué)分析法、薄層層析法、高效液相色譜法和高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法[13-15]等。抑菌圈法精密度較差。薄層層析法相對簡單易行，但靈敏度和精密度較低，近年來已很少被使用。潘振球[13]、Richard[16]等都采用高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法對桔霉素進(jìn)行檢測，但成本較高。免疫學(xué)分析法主要是酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA），一般又分為直接競爭法和間接競爭法兩種。間接法桔霉素ELISA檢出限為0.4～0.8 μg/L，直接法為2～4 μg/L[17]，但該法需專用的抗體，檢測費(fèi)用較高，難以廣泛應(yīng)用。高效液相色譜法是目前檢測桔霉素含量最便捷、可靠的一種方法，它具有分離效率高、選擇性好、靈敏度高、應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)，被普遍應(yīng)用于紅曲產(chǎn)品中桔霉素含量的檢測。我國在2016年制定的GB/T 5009.222—2016《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn) 食品中桔青霉素的測定》[18]中規(guī)定，大米、玉米、辣椒、紅曲類產(chǎn)品中桔霉素的測定應(yīng)采用免疫親和柱凈化-高效液相色譜法，而大米、大麥、燕麥、小麥類產(chǎn)品可采用C18固相萃取小柱凈化-高效液相色譜法。該標(biāo)準(zhǔn)是在GB/T 5009.222—2008《紅曲類產(chǎn)品中桔青霉素的測定》[19]的基礎(chǔ)上修訂的，增加了樣品的凈化步驟，擴(kuò)大了檢測方法的適用范圍，已于2017年6月23日正式實(shí)施。

表1 國外桔霉素相關(guān)限量標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Citrinin limits in other countries

3 紅曲菌中桔霉素的合成途徑及調(diào)控基因

對于紅曲菌中次級(jí)代謝產(chǎn)物的生物合成，目前得到廣泛認(rèn)可的是聚酮合酶途徑，色素、桔霉素、莫納可林K等皆為聚酮類化合物，由紅曲菌聚酮體代謝產(chǎn)生[22]。1999年以來，大量學(xué)者對這一代謝途徑進(jìn)行了研究。綜合目前研究成果，紅曲菌中桔霉素的生物合成途徑如圖2所示。

圖2 紅曲菌中桔霉素的生物合成途徑[23-26]Fig. 2 Biosynthetic pathway of citrinin by Monascus spp.[23-26]

從圖2可以看出，在聚酮合酶的催化下，一分子乙酰輔酶A與3 個(gè)丙二單酰輔酶A通過反復(fù)縮合和延伸形成桔霉素和色素的共同前體四酮體，此過程由pksCT編碼的聚酮合酶（polyketide synthase，PKS）催化。然后分為兩條途徑：一條為四酮體與丙二單酰輔酶A縮合生成己酮生色團(tuán)，并經(jīng)過一系列反應(yīng)生成紅曲色素；另一條為四酮體與乙酰輔酶A經(jīng)甲基化縮合、氧化、脫氫、脫水等步驟生成桔霉素，此過程可能是由氧化還原酶（ctnB）、短鏈脫氫酶（ctn-orf1）、加氧酶（ctn-orf3）等基因調(diào)控完成[24-25]。

隨著研究的不斷深入，調(diào)控桔霉素生物合成的相關(guān)基因不斷被發(fā)現(xiàn)。除上述pksCT、ctnB、orf1、orf3外，還發(fā)現(xiàn)12 種桔霉素基因參與桔霉素代謝，分別為脂肪酰輔酶A合成酶（ctnI）、短鏈脫氫酶（ctnE、ctnH）、氧化還原酶（ctnD）、轉(zhuǎn)錄激活因子（ctnA）、變位酶（ctnF）、碳酸纖酶（ctnG）、膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（orf5）、WD重復(fù)蛋白（ctnR）基因和假設(shè)基因（orf6、orf7、orf8）（圖3）。

圖3 紅曲菌中與桔霉素生物合成有關(guān)的基因[26]Fig. 3 Citrinin synthesis gene cluster from Monascus spp.[26]

4 控制紅曲菌中桔霉素含量的策略

4.1 控制桔霉素的傳統(tǒng)方法

菌種選育、培養(yǎng)基優(yōu)化、改變外界環(huán)境因子以及發(fā)酵結(jié)束后去毒處理都是控制紅曲菌中桔霉素含量的傳統(tǒng)方法。這些方法一般和生產(chǎn)過程密切相關(guān)，簡單易行、效果突出且成本較低，是目前控制紅曲菌中桔霉素含量的主要策略。

4.1.1 低產(chǎn)或不產(chǎn)桔霉素菌株的選育

國內(nèi)外學(xué)者在紅曲菌菌種選育與改造方面進(jìn)行了大量研究。方春玉等[27]通過紫外線照射及超聲復(fù)合誘變獲得紅曲菌突變株，經(jīng)固態(tài)發(fā)酵后其酯化能力提高了83.2%，且桔霉素含量極低。郎天丹等[28]利用混合粒子場輻照處理紫色紅曲菌，獲得高產(chǎn)莫納可林K、低產(chǎn)桔霉素的M1-20和M2-4兩株突變株，且表現(xiàn)出良好的遺傳穩(wěn)定性。陳勉華等[29]篩選得到了一株高產(chǎn)莫納可林K和γ-氨基丁酸、低產(chǎn)桔霉素和色素的紅曲菌C002。陳福生等[30]發(fā)現(xiàn)了一種不產(chǎn)桔霉素的叢毛紅曲菌（Monascus pilosus）。選育低產(chǎn)或不產(chǎn)桔霉素的菌株雖然能從源頭上降低紅曲菌中的桔霉素含量，但由于桔霉素的合成與色素和莫納可林K的合成都屬于聚酮合酶途徑，在桔霉素產(chǎn)量降低的同時(shí)往往也造成色素和莫納可林K產(chǎn)量的下降。

4.1.2 優(yōu)化培養(yǎng)基

虞慧玲等[31]研究了多種碳源、氮源對紅曲色素及桔霉素產(chǎn)量的影響，結(jié)果表明玉米粉為最佳的碳源，大豆為最佳氮源，此時(shí)桔霉素含量較低，且色價(jià)色調(diào)良好。甘氨酸、酪氨酸、精氨酸、絲氨酸和組氨酸作為單一氮源均可促進(jìn)紅曲色素的產(chǎn)生，同時(shí)對桔霉素的合成起到抑制作用，且組氨酸的效果最好。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在真菌中組氨酸可以通過組氨酸脫羧酶產(chǎn)生組胺，而組胺的分解代謝由二胺氧化酶催化，釋放NH3和H2O2；因此，組氨酸作為唯一氮源時(shí)桔霉素減少可能是由于桔霉素被在組氨酸同化過程中產(chǎn)生的H2O2所降解[32]。岳建明等[33]發(fā)現(xiàn)，添加適量NH4NO3、（NH4）2SO4、NH4Cl有利于提高紅曲黃色素的生物合成，同時(shí)抑制桔霉素的生成，可能是因?yàn)檫@3 種銨鹽所提供的低pH值環(huán)境有利于對桔霉素產(chǎn)量的控制。趙靖等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，己酸、辛酸等5 種脂肪酸均能明顯抑制桔霉素的合成，且脂肪酸對桔霉素的影響不是通過調(diào)節(jié)pH值實(shí)現(xiàn)的。梁斐等[35]在紅曲菌Winter4固態(tài)發(fā)酵中發(fā)現(xiàn)，添加環(huán)磷酸腺苷、生物素均可抑制桔霉素的合成。

4.1.3 改變環(huán)境因子

溶氧量、溫度、光照、發(fā)酵時(shí)間等外界環(huán)境因子均能夠?qū)t曲菌中桔霉素的產(chǎn)量產(chǎn)生影響，通過對這些發(fā)酵工藝參數(shù)的優(yōu)化和控制可達(dá)到降低桔霉素含量的目的。邢淑婕等[36]通過改變裝液量，發(fā)現(xiàn)溶氧對紅曲菌發(fā)酵產(chǎn)桔霉素與色素的影響較大，在滿足溶氧需求的情況下，應(yīng)盡可能采用低通風(fēng)量以降低桔霉素的生成。馬博雅等[37]發(fā)現(xiàn)，缺氧培養(yǎng)可以顯著降低紅曲菌中桔霉素的產(chǎn)量，且缺氧條件可能是通過抑制ctnA基因表達(dá)和促進(jìn)orf7基因表達(dá)來抑制桔霉素的合成，而pksCT基因不是調(diào)控桔霉素合成的關(guān)鍵基因。虞慧玲等[31]提出，適度提高液態(tài)發(fā)酵的培養(yǎng)溫度（36 ℃）有利于高產(chǎn)色素和低產(chǎn)桔霉素。還有研究表明，堿性條件可以促使細(xì)胞內(nèi)的紅曲色素排向胞外并顯著抑制桔霉素的產(chǎn)生[38]。此外，由于桔霉素主要產(chǎn)生于發(fā)酵后期，而色素的合成早于桔霉素，因此，合理的控制發(fā)酵時(shí)間有利于得到色素的同時(shí)減少桔霉素的產(chǎn)量。光線的波長對紅曲菌次級(jí)代謝產(chǎn)物的合成亦有影響，研究發(fā)現(xiàn)，紅光能促進(jìn)紅曲色素的合成并抑制桔霉素的合成，而藍(lán)光則促進(jìn)γ-氨基丁酸的合成[39]。

4.1.4 發(fā)酵結(jié)束后去毒

在發(fā)酵產(chǎn)物中已經(jīng)存在桔霉素或者桔霉素含量偏高的時(shí)候，可以通過一些物理化學(xué)手段進(jìn)行去毒。李蕙蕙等[40]的實(shí)驗(yàn)表明，隨著輻照強(qiáng)度的增大，紅曲米與紅曲米提取液中的桔霉素、莫納可林K及其類似物含量均逐步減少，在紅曲米的提取液中，當(dāng)輻照劑量超過5 kGy時(shí)桔霉素全部降解，當(dāng)輻照劑量超過10 kGy時(shí)提取液中的莫納可林K及其類似物完全降解。張曉偉等[41]發(fā)現(xiàn)，桔霉素能夠吸收可見光，主要是短波長可見光及紫外光的能量，從而對桔霉素結(jié)構(gòu)造成破壞，且藍(lán)光、紫外光還可以使桔霉素溶液中產(chǎn)生一些氧化自由基，而這些氧化自由基可以與桔霉素發(fā)生反應(yīng)，破壞桔霉素的分子結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到降解桔霉素目的。Shi等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)體積分?jǐn)?shù)45%乙醇溶液、1.5%磷酸溶液提取70 min可去除91.6%的桔霉素，且能保留79.5%的莫納可林K。上述方法雖然能夠在一定程度上達(dá)到降低桔霉素含量的效果，但往往也會(huì)對紅曲菌中的色素及莫納可林K等成分造成一定的破壞，且有時(shí)會(huì)引進(jìn)一些新的化學(xué)物質(zhì)，因此，在實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用中可行性不高。

4.2 生物方法控制桔霉素

應(yīng)用生物方法控制微生物中的有害代謝產(chǎn)物，具有綠色環(huán)保、安全高效等優(yōu)勢，近年來被逐漸重視。生物方法控制紅曲菌中的桔霉素含量主要有3 種：1）控制產(chǎn)毒途徑，從源頭抑制桔霉素的合成，此種方法雖然行之有效，但由于基因改造菌株的安全性有待評估，因此并未得到廣泛應(yīng)用；2）混菌發(fā)酵，利用微生物拮抗作用控制桔霉素產(chǎn)量，但由于混合發(fā)酵的限制條件較多，要選取生長條件與紅曲菌相近的真菌，因此還需要深入研究；3）微生物脫毒，對已經(jīng)存在的毒素進(jìn)行脫毒，是其他方法無法替代的，并且具有可實(shí)踐性，是近年來研究的熱點(diǎn)。

4.2.1 控制產(chǎn)毒途徑

控制產(chǎn)毒途徑，即從分子水平上控制桔霉素的合成。首先利用基因組學(xué)和蛋白組學(xué)等方法確定桔霉素的合成途徑和相關(guān)基因，再對這些基因進(jìn)行改造，或者研究能夠阻斷桔霉素合成的特定添加物進(jìn)而控制桔霉素的代謝。雖然桔霉素合成受多種基因、基因簇的調(diào)節(jié)和控制，且目前尚未研究透徹，但多位學(xué)者在桔霉素合成途徑和相關(guān)基因已有成果的基礎(chǔ)上，對紅曲菌中桔霉素的合成基因進(jìn)行了改造[43-49]。

Shimizu等[43]克隆了紫色紅曲菌pksCT基因的側(cè)翼區(qū)域，所得的桔霉素合成基因簇包括pksCT基因和5 個(gè)開放閱讀框（orf1、orf2、orf3、orf4和orf5），敲除ctnA基因后，桔霉素產(chǎn)量顯著下降，且該基因簇中的大部分基因在mRNA水平上的相對表達(dá)量也明顯減少。He Yi等[44]報(bào)道敲除orf1和orf2基因后，紅曲菌桔霉素產(chǎn)量顯著降低。關(guān)于ctnE、ctnG、ctnH和orf7基因在桔霉素代謝途徑中的作用亦有報(bào)道[45-48]。這些研究雖然在不同程度上降低了桔霉素的含量，但紅曲菌有益代謝產(chǎn)物產(chǎn)量也隨之減少。

阮瓊芳[49]通過Blast比對分析，進(jìn)一步預(yù)測?；o酶A合成酶（Acyl-CoA synthetase，ACS）和芳香醇脫氫酶（glucose-methanol-choline oxidoreductase，GMC）基因可能與桔霉素的生物合成有關(guān)，據(jù)此構(gòu)建了ASC缺失菌株ACS-6和GMC缺失菌株GMC-8，并推測ACS基因參與桔霉素和色素共同前體物質(zhì)的合成，GMC基因參與桔霉素和色素的PKS后修飾過程。通過特定添加物干擾桔霉素合成途徑的研究也有報(bào)道。例如，添加不同濃度環(huán)磷酸腺苷可以激活一種蛋白激酶引起的桔霉素合成有關(guān)基因的變化，進(jìn)而控制調(diào)節(jié)紅曲色素和桔霉素的合成[50]。這些研究為提高紅曲色素產(chǎn)量的同時(shí)降低桔霉素含量提供了新的研究思路，如果能明確桔霉素的生物合成途徑中桔霉素合成支路的調(diào)控基因和相關(guān)酶系，則可通過敲除關(guān)鍵基因或添加關(guān)鍵酶的抑制劑，抑制桔霉素的合成，使四酮體流向色素合成途徑。

4.2.2 混菌發(fā)酵

微生物混合發(fā)酵在生產(chǎn)實(shí)踐上已有應(yīng)用，它可以達(dá)到許多情況下單菌發(fā)酵所不能達(dá)到的生產(chǎn)效果，這主要是由于多菌發(fā)酵是一個(gè)生物混合體系，體系中的微生物之間大多具有生長代謝的協(xié)調(diào)作用[51]。在桔霉素控制方面，郝常明等[52]提出，采用生長條件與紅曲菌相近，但能利用桔霉素或能生成抑制桔霉素中間產(chǎn)物形成的真菌一同培養(yǎng)，可降低桔霉素的含量。張建玲[53]的研究發(fā)現(xiàn)，與紅曲菌純培養(yǎng)相比，紅曲菌與酵母或乳酸菌混合培養(yǎng)不但有利于促進(jìn)紅曲色素生成，還能抑制桔霉素的產(chǎn)生?；炀l(fā)酵雖然在很多領(lǐng)域都有成功實(shí)踐的案例，但混菌體系的相關(guān)機(jī)制研究還不夠深入，混菌體系的協(xié)調(diào)控制也具有較大的難度，缺乏有效的理論指導(dǎo)，仍需要深入研究。

4.2.3 微生物脫毒

微生物脫毒主要是通過自身代謝產(chǎn)物或相關(guān)酶對已經(jīng)產(chǎn)生的毒素進(jìn)行降解脫毒。微生物脫毒在某些毒素的脫除上已經(jīng)有了很多報(bào)道[54-55]。在桔霉素的微生物脫毒研究中，Iwahashi等[56]發(fā)現(xiàn)釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）可以通過谷胱甘肽的運(yùn)輸對桔霉素進(jìn)行脫毒。Azizi等[57]在小麥粉中加入釀酒酵母，48 h后樣品中桔霉素含量有所降低。整體上看，桔霉素微生物脫毒方面的研究相對較少，其具體機(jī)制、脫毒后產(chǎn)物的安全性以及參與脫毒過程的代謝產(chǎn)物或酶種類還不明確，仍需要進(jìn)一步研究。

5 結(jié) 語

目前，雖然我國已經(jīng)制定了紅曲紅和紅曲黃色素的桔霉素限量標(biāo)準(zhǔn)，但隨著人們對紅曲產(chǎn)品安全性的日益關(guān)注以及新版桔霉素含量測定標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施[18]，制定更多、更嚴(yán)格的桔霉素限量標(biāo)準(zhǔn)將成為趨勢，而這將使我國的紅曲企業(yè)尤其是紅曲菌固態(tài)發(fā)酵企業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)。因此，加強(qiáng)對紅曲菌尤其是固態(tài)發(fā)酵紅曲米中桔霉素含量有效控制方法的研究，生產(chǎn)低桔霉素含量甚至不含桔霉素的紅曲產(chǎn)品顯得尤為重要。

目前，研究人員主要從菌種選育、培養(yǎng)基優(yōu)化、改變外界環(huán)境因子和控制產(chǎn)毒途徑等方面降低紅曲菌及其產(chǎn)品中的桔霉素含量，但在實(shí)際生產(chǎn)中許多方法操作復(fù)雜或成本較高，因而難以推廣。今后對紅曲菌中桔霉素的有效控制應(yīng)該綜合運(yùn)用基因組學(xué)、蛋白組學(xué)等分子生物學(xué)手段，一方面準(zhǔn)確找到控制桔霉素合成或降解的相關(guān)基因及途徑，通過阻斷合成或促進(jìn)降解來達(dá)到降低桔霉素產(chǎn)量的效果；另一方面應(yīng)探究環(huán)境因子對紅曲菌中桔霉素的調(diào)控規(guī)律，通過特定的培養(yǎng)環(huán)境定向調(diào)節(jié)桔霉素的產(chǎn)量。另外，從政策層面來說，國家“十二五”規(guī)劃中已有支持紅曲菌中桔霉素的研究課題（如江南大學(xué)和廣東天益生物科技有限公司已完成的高色價(jià)、低桔霉素紅曲紅色素生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目），“十三五”期間，國家在政策和資金上應(yīng)進(jìn)一步加大支持力度，繼續(xù)推動(dòng)高校和企業(yè)加強(qiáng)低桔霉素含量紅曲產(chǎn)品的技術(shù)研發(fā)，突破紅曲產(chǎn)品出口的技術(shù)貿(mào)易壁壘，為我國紅曲產(chǎn)品走向國際市場提供支持。