中藥治療甲亢合并肝損害臨床療效的Meta分析

★ 盧園園 閔曉俊 陳如泉（1.湖北中醫(yī)藥大學第一臨床學院 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院內分泌科 武漢 430061；3.湖北省陳氏癭病學術流派傳承工作室 武漢 430061）

甲狀腺功能亢進癥，簡稱甲亢，系指由于甲狀腺激素分泌過多，引起的以神經、消化、循環(huán)等系統(tǒng)興奮性增高和代謝亢進為主要表現的一組臨床綜合征，是常見的內分泌系統(tǒng)疾病。部分患者在甲亢病程發(fā)展過程中會合并不同程度的肝臟損害，輕者僅表現為肝功能異常，出現實驗室指標改變，重者可出現肝腫大、膽汁淤積，甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等。目前西醫(yī)以抗甲亢聯合保肝降酶治療為主，缺乏特異性，而中醫(yī)辨證論治體系則在該病治療中發(fā)揮出優(yōu)勢，現已有大量臨床實驗研究證實中藥治療甲亢合并肝損害療效可靠。在此基礎之上，為進一步證實其療效的有效性及安全性，本文將通過對多個中藥治療甲亢合并肝損害的隨機對照試驗進行Meta分析，以期客觀、準確地評價和認識中藥治療甲亢合并肝損害的療效，為臨床治療用藥提供循證學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略以“甲亢”“甲狀腺功能亢進癥”“肝損害”“中藥”“隨機”“對照”等為檢索詞，在中國知網（CNKI）、維普期刊資源整合服務平臺（VIP）、萬方數據庫、中國生物醫(yī)學庫（CBM）檢索已公開發(fā)表文獻，檢索年限設置為2008年至2017年。

1.2 文獻納入標準①研究類型：中藥治療甲亢合并肝損害的臨床隨機對照試驗（RCT），不論其是否采用盲法。②研究對象：符合甲亢合并肝損害診斷標準，即甲亢診斷明確，同時在治療前有肝損害的臨床表現或實驗室檢查指標異常，并排除病毒性、藥物性肝炎及其他有明確病因肝膽疾病可能。③干預措施：對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在此基礎治療上給予中藥治療。④結局指標：臨床療效為主要觀察指標，甲狀腺功能、肝功能、中醫(yī)證候積分、不良反應等為次要觀察指標。

1.3 文獻排除標準①非隨機對照試驗。②動物實驗、藥理學研究等非臨床試驗。③不符合甲亢合并肝損害診斷標準。④重復發(fā)表，或資料信息不全者。⑤個案報道、文獻綜述、薈萃分析、經驗總結等類文獻。

1.4 文獻篩選與質量評價由兩位研究員參考納入及排除標準，獨立對檢索文獻進行篩選和質量評價，然后交叉核對，如意見不一致，交由第三人裁定。對文獻數據進行提取，包括作者、發(fā)表年份、樣本量、干預措施、結局指標、療程、不良反應等。采用改良Jadad評分量表［1］對納入文獻進行方法學質量的評價，包括隨機序列產生方法、隨機分配方案的隱藏、盲法、退出和失訪情況，總分1～7分，1～3分為低質量，4～7分為高質量。

1.5 統(tǒng)計分析將納入資料錄入RevMan 5.3軟件（該軟件由Cochrane協作網提供），對其進行Meta分析。分類變量資料采用比數比（Odds Ratio，OR）和95%可信區(qū)間（CI）作為療效分析統(tǒng)計量，連續(xù)性變量資料采用均數差（MD或SMD）和95%可信區(qū)間（CI）作為療效分析統(tǒng)計量。采用卡方檢驗對各研究結果進行異質性檢驗，若P＞0.1，I2＜50%，可認為多個同類研究具有同質性，可選用固定效應模型，反之則選用隨機效應模型，若異質性明顯且無法判斷異質性的來源，則不進行Meta分析，采用描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果本次研究共檢索到42篇相關文獻，根據納入及排除標準，最終篩選出12篇文獻，均為中文文獻。共納入受試者877例，其中治療組439例，對照組438例。納入文獻中有4篇［2，7-8，10］說明了隨機方法，均為隨機數字表法，其余文獻未描述隨機分配方法，12篇文獻均未說明隨機化隱藏、盲法及退出和失訪情況，所有研究基線具有一致性，兩組具有可比性。文獻基本情況及Jadad評分見表1。

表1 納入文獻基本情況及Jadad評分

2.2 統(tǒng)計分析結果

2.2.1 臨床療效分析納入文獻中有12篇［2-13］進行了臨床療效比較，異質性檢驗結果顯示各研究間差異不存在異質性，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，中藥治療組與對照組相比，臨床療效差異具有統(tǒng)計學意義［OR=3.66，95% CI（3.46，5.43），Z=6.44，P＜0.00001］。說明中藥治療甲亢合并肝損害臨床療效優(yōu)于單純西藥治療。具體分析結果見圖1。

圖1 中藥治療甲亢合并肝功能損害臨床療效meta分析森林圖

2.2.2 甲狀腺功能納入文獻中有11篇［2-6，8-12］報道了治療組與對照組治療后血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及血清游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）變化情況。異質性檢驗結果示存在異質性，采用隨機效應模型進行分析。結果顯示，中藥治療組與對照組相比，兩組治療后FT3變化差異有統(tǒng)計學意義［SMD=-1.69，95% CI（-2.55，-0.82），Z=3.81，P=0.0001］，FT4變化差異也具有統(tǒng)計學 意 義［SMD=-1.61，95% CI（-2.50，-0.72），Z=3.53，P=0.0004］。 另 外 有 9 篇［2-6，8-10，13］文獻報道了治療組與對照組治療后血清促甲狀腺激素（TSH）變化情況，異質性檢驗顯示存在異質性，采用隨機效應模型進行分析，結果顯示，中藥治療組與對照組相比，兩組治療后TSH變化差異有統(tǒng)計學意義［SMD=0.76，95% CI（0.14，1.38），Z=2.42，P=0.02］。這說明中藥治療對甲亢合并肝損害對于甲亢指標控制優(yōu)于單純西藥治療。具體分析結果見圖2-4。

圖2 治療后兩組FT3比較的meta分析森林圖

圖3 治療后兩組FT4比較的meta分析森林圖

圖4 治療后兩組TSH比較的meta分析森林圖

2.2.3 肝功能 納入文獻中有12篇［2-13］對治療組和對照組治療后血清谷丙轉氨酶（ALT）變化情況進行了比較，11篇［2，3，5-13］文獻對血清谷草轉氨酶（AST）變化情況進行了比較，9篇［2-6，8-10，13］文獻血清堿性磷酸酶（ALP）變化情況進行了比較，8 篇［2-5，8-10，13］文獻對血清 γ- 谷氨酰轉移酶（γ-GT）變化情況進行了比較，還有 9 篇［2，3，5-10，13］文獻對兩組治療后血清總膽紅素TBIL變化情況進行了比較。異質性檢驗均顯示存在異質性，選用隨機效應模型進行Meta分析。結果治療組和對照組治療后ALT、AST、ALP、γ-GT、TBIL變化差異均有有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。說明中藥治療組對甲亢合并肝損害治療后肝功能指標改善優(yōu)于西藥對照組。具體分析結果見圖7-11。

圖7 治療后兩組ALT比較的meta分析森林圖

圖8 治療后兩組AST比較的meta分析森林圖

圖9 治療后兩組ALP比較的meta分析森林圖

圖10 治療后兩組γ-GT比較的meta分析森林圖

圖11 治療后兩組TBIL比較的meta分析森林圖

2.2.4 中醫(yī)證候積分共有 7 篇［2，3，5，6，8，10，13］文獻對治療組和對照組治療后中醫(yī)證候積分變化情況進行了比較，各研究間存在異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析，結果提示兩組間差異有統(tǒng)計學意義［SMD=-1.84，95% CI（-2.80，-0.87），Z=3.72，P=0.002］。說明中藥治療組對甲亢合并肝損害治療后中醫(yī)證候改善優(yōu)于對照組。具體分析結果見圖12。

圖12 治療后兩組中醫(yī)證候積分比較的meta分析森林圖

2.2.5 不良反應納入文獻中共有 3 篇［9，10，13］提及不良反應，1篇［2］說明無不良反應，其余文獻未說明不良反應情況。其中李興梅等［9］共報道7例不良反應，治療組5例，對照組2例。包薇萍［10］共報道3例不良反應，治療組1例，對照組2例。陳莎莎［13］報道不良反應15例，治療組2例對照組13例。中藥治療組整體不良反應發(fā)生率小于對照組。

2.2.6 敏感性分析納入的12篇文獻均未說明隨機化隱藏、盲法及退出和失訪情況，Jadad評分均在3分以下，故無法進行低質量研究的敏感性分析。

3 討論

甲亢合并肝損害是甲狀腺功能亢進癥臨床常見的合并癥，目前國內外對其發(fā)生率報道尚不統(tǒng)一，約為45%～90%［14］。西醫(yī)認為其產生的原因主要有兩方面：一是甲亢持續(xù)發(fā)展過程中，高代謝狀態(tài)引起肝細胞供氧及營養(yǎng)物質缺乏，同時大量甲狀腺激素對肝臟有直接毒性作用，從而導致肝細胞受損，引起一系列肝臟損傷表現，簡稱為甲亢性肝損害；二是長期服用抗甲亢藥物（MMI、PTU等）出現肝臟不良反應，引起藥物性肝損害。

中醫(yī)尚無“甲亢合并肝損害”對應病名，陳如泉教授認為其多屬于“癭病”“黃疸”“脅痛”等疾病范疇，其病因病機與“癭病”類似，但亦有不同之處［15］。其發(fā)病主要責之于肝，其次與脾、胃、膽等臟腑相關。肝臟喜調達而惡抑郁，情志不舒則致肝氣郁結，肝郁則致氣滯，氣滯則痰壅血停，聚于頸前而成“癭病”；肝郁乘脾，脾胃不能升清降濁，則致濕熱內阻，同時肝膽失于疏泄，致濕熱熏蒸，郁于肌膚，故成“黃疸”；肝郁氣滯則血行不暢，血脈瘀阻，致肝絡失于濡養(yǎng)而成“脅痛”。該病病理性質早期以實證為主，中期呈虛實夾雜之象，后期氣陰兩虛，陰損及陽，以虛證為主。

目前，西醫(yī)治療甲亢合并肝損害以抗甲亢聯合護肝治療為主，但療效尚不理想，且患者不良反應發(fā)生率高。而中醫(yī)則在整體原則下應用辨證論治，治以祛邪與扶正并用，標本兼治，中藥配伍多以疏肝清熱，益氣養(yǎng)陰為主，所選藥物多為柴胡、香附、黃芩、梔子、鉤藤、夏枯草、黃芪、白術、生地、麥冬等。如張莉等［2］應用二至柴芍散治療甲亢性肝損害，基本用藥：黃芪、生地、墨旱蓮、女貞子、赤芍、白術、柴胡、當歸、香附等，組方以滋肝健脾，化痰解郁為主；閔曉俊等［3］應用復方甲亢片治療甲亢合并肝損害，基本用藥：炙黃芪、生地、玄參、鉤藤、生牡蠣、夏枯草等，全方共奏益氣養(yǎng)陰、疏肝健脾、清熱化痰、散結消癭之功。

大量實驗研究表明，中藥治療甲亢合并肝功能損害有良好療效，能輔助西藥控制甲亢指標，并改善患者肝功能及中醫(yī)證候，且能有效減少不良反應的發(fā)生。如馬生花等［6］應用清肝瀉火方治療甲亢性肝損害患者，結果中藥治療組療效明顯優(yōu)于西藥對照組（P＜0.01），且對肝功能、甲狀腺功能等指標改善優(yōu)于對照組；陳莎莎［13］應用自擬清肝養(yǎng)陰方治療甲亢合并肝損害患者時發(fā)現，治療組的藥物性皮疹、白細胞減少等不良反應發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。在此基礎之上，本文就納入的12篇文獻進行系統(tǒng)分析，結果顯示中藥治療甲亢合并肝損害療效顯著（P＜0.01），對于患者甲亢指標、肝功能及中醫(yī)證候改善優(yōu)于單純西藥治療，且不良反應發(fā)生率也較西藥對照組減少，從而證實了中藥治療甲亢合并肝損害療效的有效性及安全性。

但本次納入所有研究均未采用盲法，未說明隨機化隱藏、盲法及退出和失訪情況，僅4項研究描述了隨機分配方法，所有文獻Jadad評分均在3分以下，屬于低質量研究，且各研究樣本含量較小，療效判定標準尚不統(tǒng)一，加之Meta分析自身也存在一定的不足，所以結果存在一定的偏倚風險。因此，未來有必要建立大樣本、多中心、隨機雙盲的臨床試驗，借助更優(yōu)化的統(tǒng)計學模型，進一步證實中藥治療甲亢合并肝損害療效。