補(bǔ)腎益氣化瘀湯治療亞高原地區(qū)原發(fā)性膜性腎病的療效及作用機(jī)制

喇登海

(青海省中醫(yī)院腎病科，青海 西寧 810000)

近年來(lái)，中藏藥補(bǔ)腎益氣化瘀湯用于亞高原地區(qū)原發(fā)性膜性腎病的輔助治療，但作用效果及相關(guān)作用機(jī)制不明。本研究在此作相關(guān)研究和討論。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院于2014年3月至2017年1月收治的98例原發(fā)性膜性腎病患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組(46例)和對(duì)照組(52例)，收集的病例全部來(lái)自于青海地區(qū)海拔在2 200～2 700米之間的亞高原地區(qū)的常住居民。對(duì)照組中男性28例，女性24例，平均年齡(47.75±2.82)歲。觀察組中男性24例，女性22例，平均年齡(48.15±2.75)歲。兩組患者年齡、性別方面相比無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用腎臟病學(xué)》膜性腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。[1]

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他病癥者。

1.3 治療方法

對(duì)照組采用優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，口服環(huán)孢素A膠囊行西醫(yī)常規(guī)治療；觀察組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服補(bǔ)腎益氣化瘀湯，每日1劑，水煎取汁(200mL)，早晚分服，療程60天。

補(bǔ)腎益氣化瘀湯藥物組成：黃芪30 g，黨參15 g，山藥30 g，茯苓30 g，山茱萸15 g，熟地15 g，菟絲子15 g，炒白術(shù)10 g，丹參15 g，當(dāng)歸15 g，芡實(shí)30 g，金櫻子15 g，蒲公英30 g，紫草10 g。

1.4 觀察方法

1.4.1 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后臨床癥狀(包括浮腫，少尿，乏力，腰膝酸軟，納呆等)和24小時(shí)尿蛋白定量、尿微量蛋白、血漿白蛋白、甘油三脂水平和腎功能(尿素氮、血肌酐)變化情況。

1.4.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定。臨床緩解：臨床癥狀緩解，24小時(shí)尿蛋白定量小于0.3 g，尿微量蛋白小于30 mg/dL，血漿白蛋白大于35 g/L，腎功能穩(wěn)定；顯效：臨床癥狀緩解，24小時(shí)尿蛋白定量小于1.0 g，尿微量蛋白小于100 mg/dL，血漿白蛋白大于30 g/L，腎功能穩(wěn)定；有效：臨床癥狀減輕，24小時(shí)尿蛋白定量小于3 g，尿微量蛋白小于300 mg/dL，血漿白蛋白小于30 g/L；無(wú)效：臨床癥狀未緩解，24小時(shí)尿蛋白定量、尿微量蛋白未下降，血漿白蛋白未上升。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

對(duì)照組與觀察組總有效率分別為76.9%和93.5%，兩組臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1兩組臨床療效比較(%)

Table 1Comparison of clinical efficacy in both groups(%)

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況

兩組患者治療前的血肌酐、血尿素氮、24小時(shí)尿蛋白定量、尿微量蛋白、甘油三脂及血漿白蛋白水平相比均無(wú)顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。治療后，觀察組患者的上述指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組患者，且兩者相比具有顯著性差異(P<0.05)。見(jiàn)表2～4。

組別n血肌酐(μmol/L)治療前治療后血尿素氮(mmol/L)治療前治療后對(duì)照組52147.7±17.0138.1±15.0*11.9±2.38.9±1.3*觀察組46148.7±16.5126.0±17.0*12.3±2.28.0±1.0*t0.2903.7100.8803.800P0.770<0.0010.380<0.001

*：表示與同組治療前比較，P<0.05。

Table 3Comparison of plasma albumin and triglyceride in both

*：表示與同組治療前比較，P<0.05。

Table 4Comparison of 24-hour urinary protein and urinary microprotein in both

*：表示與同組治療前比較，P<0.05。

3 討論

膜性腎病病理表現(xiàn)以腎小球基底膜外臟層上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物(IC)形成伴腎小球基底膜(GBM)彌漫性增厚為特點(diǎn)，不伴有明顯的炎癥反應(yīng)。雖然膜性腎病是免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病，但其腎組織病變則集中在腎小球臟層上皮細(xì)胞，即足細(xì)胞。足細(xì)胞位于腎小球基底膜(GBM)外側(cè)，具有重要的生理功能，包括維持腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，合成腎小球基底膜的組成成分，支撐毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)等。由于有腎小球基底膜的分隔，沉積在腎小球基底膜外側(cè)的免疫復(fù)合物不易與循環(huán)的炎癥介質(zhì)接觸，一般不引起炎癥反應(yīng)，它更多的還是通過(guò)補(bǔ)體激活、足細(xì)胞病變形成，導(dǎo)致蛋白尿出現(xiàn)和腎組織損傷。

本研究結(jié)果顯示，補(bǔ)腎益氣化瘀湯輔助治療亞高原地區(qū)原發(fā)性膜性腎病可提高臨床療效，其作用機(jī)制可能與改善腎臟微循環(huán)，清除免疫復(fù)合物，促進(jìn)足細(xì)胞修復(fù)，干預(yù)補(bǔ)體激活途徑有關(guān)。

膜性腎病臨床表現(xiàn)為蛋白尿和水腫，歸屬于中醫(yī) “尿濁”“水腫”“虛勞”的范疇。醫(yī)家們認(rèn)為，本病病機(jī)多為本虛表實(shí)，本虛為脾腎兩虛，表實(shí)多為瘀血、水濕內(nèi)阻?！端貑?wèn)·至真要大論》提出“諸濕腫滿(mǎn)，皆屬于脾”；《素問(wèn)·脈要精微論》提出“五臟者，中之守也，中盛則藏滿(mǎn)”；《素問(wèn)·水熱穴論》提出“腎者，胃之關(guān)也，關(guān)門(mén)不利，故聚水而從其類(lèi)也，上下溢于皮膚，故為胕腫”；《金匱要略》提出“夫男子平人，脈大為勞，極虛亦為勞”，“大而無(wú)力者，勞則傷脾也，極虛者，內(nèi)損腎精也”。以上所言說(shuō)明脾腎虧虛，運(yùn)化固攝失權(quán)，精微外泄，水溢肌膚?！杜R證指南醫(yī)案》提出“初病濕熱在經(jīng)，久病瘀熱入絡(luò)”，說(shuō)明水濕內(nèi)蘊(yùn)，瘀血阻絡(luò)既是本病致病因素，也與病情轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。本病發(fā)為水腫主要是由于先天稟賦不足，后天勞累，外感水濕，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，致脾腎虧虛，脾失運(yùn)化，腎失蒸騰，水液溢于肌膚而成；病情加重主要是由于日久耗氣傷津，氣虛津虧，加之患者地處亞高原，瘀血內(nèi)阻而成。本病總體表現(xiàn)為脾腎虧虛，濕瘀內(nèi)阻。根據(jù)病證結(jié)合理念，將現(xiàn)代病理檢查結(jié)果與中醫(yī)理論結(jié)合起來(lái)，將免疫復(fù)合物沉積、補(bǔ)體活化歸結(jié)為中醫(yī)“濕瘀內(nèi)阻”。

現(xiàn)代西醫(yī)治療本病選擇口服環(huán)孢素A膠囊，作用得到肯定，但有部分患者療效不明顯，特別是在亞高原地區(qū)，其療效有所降低。

根據(jù)本病的病機(jī)特點(diǎn)，我們?cè)谥委煹倪^(guò)程中，輔以補(bǔ)腎益氣化瘀湯。方中黃芪性微溫，味甘，益氣生津養(yǎng)血，《本草綱目》曰：“其用有五：補(bǔ)諸虛不足，一也；益元?dú)?，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；排膿止痛，活血生血，?nèi)托陰疽，為瘡家之藥，五也”。黨參性甘，味平，健脾益肺，養(yǎng)血生津。山藥益氣養(yǎng)陰，補(bǔ)益脾腎，《本草正》曰：“山藥能健脾補(bǔ)虛，滋精補(bǔ)腎，智諸虛百損，療五勞七傷。茯苓利水滲濕”。山茱萸補(bǔ)益肝腎，收斂固澀。熟地滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)精益髓。菟絲子補(bǔ)益肝腎，收斂固精。炒白術(shù)健脾益氣，燥濕利水。丹參活血祛瘀。當(dāng)歸補(bǔ)血活血。芡實(shí)、金櫻子益腎固精。蒲公英清熱解毒、利濕。紫草清熱、涼血、解毒。全方共奏補(bǔ)腎益氣化瘀利濕之效，組方標(biāo)本兼治，相得益彰?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明黃芪、黨參、山茱萸、金櫻子具有對(duì)免疫功能的雙向調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)為免疫抑制和免疫促進(jìn)[3，4]；研究表明黃芪可使血液中白細(xì)胞總數(shù)和多核白細(xì)胞顯著增加，對(duì)燒傷后大白兔的中性白細(xì)胞吞噬及殺菌功能的回升有促進(jìn)作用，可激活小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能，提高其對(duì)血液中炭粒的廓清速率，對(duì)肝脾固定巨噬細(xì)胞和腹腔游走巨噬細(xì)胞的吞噬功能均有較強(qiáng)的促進(jìn)作用；黨參多種途徑給藥均可使小鼠巨噬細(xì)胞數(shù)明顯增加，細(xì)胞體積增大，偽足增多，吞噬能力顯著增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)ACP酶、ATP酶和酸性酯酶、琥珀酸脫氫酶活性均見(jiàn)增強(qiáng)，說(shuō)明黨參可通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的能量代謝、核酸代謝和增強(qiáng)溶酶體酶的活性而激活巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)其吞噬功能的作用。山藥、丹參具有抗氧化、抗衰老作用[5]，實(shí)驗(yàn)表明，懷山藥灌胃預(yù)處理可以減輕缺血再灌注模型大鼠腎組織氧化損傷和減少腎小管上皮細(xì)胞凋亡的發(fā)生，降低血清Scr、BUN和MDA水平，有效保護(hù)腎功能；丹參有增加腎血流量，改善肌酐清除率，降低血尿素氮及利尿作用。熟地、當(dāng)歸、菟絲子具有抗氧化、抗衰老作用[6]，實(shí)驗(yàn)表明，熟地有抵抗老化進(jìn)程中血清雌激素濃度、脾細(xì)胞雌激素受體含量和成骨細(xì)胞孕激素受體含量下降的作用；當(dāng)歸粗多糖具有抗氧化效應(yīng)和免疫促進(jìn)效應(yīng)，能增強(qiáng)心、腦、腎、胰中超氧化物歧化酶活性，降低心、腦、腎、胰中的丙二醛含量，防止過(guò)氧化損傷；菟絲子醇提取液可使D-半乳糖致衰老大鼠的糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白、SOD活性顯著升高，同時(shí)菟絲子能清除超氧陰離子自由基和抑制鼠肝勻漿脂質(zhì)過(guò)氧化作用。芡實(shí)具有改善腎功能，抗氧化、抗疲勞作用[7]，實(shí)驗(yàn)表明，芡實(shí)多糖對(duì)羥自由基和超氧陰離子有清除作用，且作用強(qiáng)度隨多糖濃度增大而增加，同時(shí)臨床應(yīng)用表明芡實(shí)有明顯的消蛋白尿的作用，可使慢性腎病患者尿蛋白明顯降低或轉(zhuǎn)陰。蒲公英具有抗菌、增強(qiáng)免疫功能、抗氧化、抗衰老作用[8]，實(shí)驗(yàn)表明，蒲公英煎劑能顯著提高外周血淋巴細(xì)胞母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化率，提示本品有激發(fā)機(jī)體免疫功能的作用。紫草具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫作用[9]，實(shí)驗(yàn)表明，紫草多糖對(duì)小鼠機(jī)體免疫功能有提高作用及對(duì)細(xì)菌的抑制作用。綜上，本湯劑通過(guò)上述組方改善腎臟血流，控制尿蛋白，加強(qiáng)機(jī)體免疫力，抗氧化，改善腎功能，清除免疫復(fù)合物而發(fā)揮作用。

海拔2 200～2 700米屬于高海拔亞高原地區(qū)，氧分壓低，與平原地區(qū)正常大氣壓有明顯差別。在高海拔低氧低壓環(huán)境下，為了維持身體組織器官功能，機(jī)體將會(huì)發(fā)生一系列代償性變化[10]，由于缺氧明顯，紅細(xì)胞增多，血液粘稠度增加，導(dǎo)致腎臟局部缺血缺氧，灌注不足，脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，可能對(duì)腎臟的機(jī)械及電荷屏障有影響。膜性腎病的病理基礎(chǔ)復(fù)雜，其主要是由于腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚，毛細(xì)血管壁增厚，上皮側(cè)嗜復(fù)紅蛋白沉積，并常出現(xiàn)“釘突”或“鏈環(huán)”樣改變，IgG及補(bǔ)體沿腎小球毛細(xì)血管壁呈顆粒樣沉積，腎臟電荷及機(jī)械屏障減弱，導(dǎo)致大量蛋白漏出。

綜上所述，輔以補(bǔ)腎益氣化瘀湯對(duì)亞高原地區(qū)原發(fā)性膜性腎病能夠提高療效，其可能作用機(jī)制與改善腎臟微循環(huán)，清除免疫復(fù)合物，促進(jìn)足細(xì)胞修復(fù)，干預(yù)補(bǔ)體激活途徑有關(guān)。具體機(jī)制尚需通過(guò)分子生物學(xué)研究予以確認(rèn)。