小劑量沙利度胺預(yù)防宮頸癌放療所致急性放射性腸炎的臨床觀察

程奇樂 王年飛 孫 彤 張明軍 軒 菡 陳振東

放射性腸炎(radiation enteritis,RE)是腹盆腔及腹膜后惡性腫瘤接受放療引起的常見腸道并發(fā)癥。根據(jù)發(fā)病時間、病情緩急不同，放射性腸炎分為急性和慢性，急性放射性腸炎(acute radiation enteritis,ARE)常出現(xiàn)在放療期間或放療后2個月內(nèi)，主要表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液便、膿血便、里急后重感等。長期腹瀉不僅導(dǎo)致患者電解質(zhì)紊亂、體液丟失，還常迫使放療中斷、化療藥物減量，最終影響抗腫瘤效果。然而目前臨床上針對ARE尚無統(tǒng)一的治療方案，一般在患者出現(xiàn)癥狀后給予對癥處理，如中藥灌腸[1]，雖有一定療效，但ARE的出現(xiàn)對患者仍有較大影響，因此預(yù)防ARE的發(fā)生尤為重要。沙利度胺是一種消旋體谷氨酸衍生物，起初廣泛用于治療妊娠期嘔吐，后因嚴(yán)重的致畸事件被禁用。近年來發(fā)現(xiàn)了其抗血管生成、免疫調(diào)節(jié)和抗炎等作用[2]。沙利度胺能夠改善放療輻射引起的炎性損傷[3]，但目前國內(nèi)外相關(guān)臨床研究報道甚少。為探索沙利度胺能否預(yù)防宮頸癌放療所致ARE，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心設(shè)計了本試驗，觀察其有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年1月至2017年8月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心行同步放化療的宮頸癌患者，共納入71例，完成標(biāo)準(zhǔn)治療69例。按照入院順序，將患者隨機分為試驗組(34例)與對照組(35例)。兩組患者年齡、分期、KPS評分、外照射CTV劑量等參數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理證實為宮頸鱗癌；②臨床分期為IIB～IVA期，采用FIGO 2009分期標(biāo)準(zhǔn)[4]；③年齡為18～80歲；④預(yù)計生存時間>3個月者；⑤KPS評分≥70分；⑥治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查無明顯異常；⑦依從性好，能夠完成放化療；⑧知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在胃腸道疾病患者；②沙利度胺過敏者；③神經(jīng)精神系統(tǒng)異常者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤新近發(fā)生血栓事件的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 放射治療 放療定位：所有患者定位前1 h排空直腸和膀胱，然后飲水憋尿充盈膀胱，取仰臥位，體膜固定后行CT掃描，范圍從L1水平至坐骨結(jié)節(jié)下緣，掃描后圖像傳輸至XIO計劃系統(tǒng)進行靶區(qū)勾畫。靶區(qū)勾畫：臨床靶區(qū)(clinical target volume,CTV)由同一醫(yī)師勾畫，CTV包括子宮、宮頸、腫瘤、陰道上1/3～1/2以及盆腔淋巴引流區(qū)，包括左右髂總血管、宮旁、骶前、閉孔的淋巴結(jié)區(qū)域，無腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，上界到L4之間，下界到閉孔下緣。計劃靶區(qū)(planning target volume,PTV)根據(jù)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤中心實測擺位及系統(tǒng)誤差在CTV的基礎(chǔ)上外放5 mm。周圍危及器官包括直腸、膀胱、股骨頭和小腸，直腸勾畫包括直腸壁和內(nèi)腔，膀胱勾畫包括整個膀胱壁和內(nèi)腔，小腸勾畫包括PTV 最上層面上10 mm范圍內(nèi)的所有小腸袢和腸系膜。由同一物理師采用XIO計劃系統(tǒng)對患者設(shè)計逆向IMRT計劃，處方劑量95% PTV 4 500～5 000 cGy/25 f/5 w，IMRT計劃劑量約束條件相同，均采用6 MV-X線9野靜態(tài)IMRT方式照射，入射方向為：0、40、80、120、160、200、 240、280和320°，準(zhǔn)直器角度均為0°，根據(jù)射野強度分別進行劑量優(yōu)化。外照射劑量達到3 000 cGy后開始后裝治療。外照射危及器官的限制：直腸V50<40%或V40<50%，膀胱V50<50%，股骨頭V50<5%，小腸V50<10%。腔內(nèi)照射：兩組患均采用192Ir后裝治療機，根據(jù)患者的宮腔深度、兩側(cè)陰道深度及宮頸口外腫瘤的具體情況設(shè)計個性化的施源器大小，所有患者采用紗布條填塞前后陰道，X線模擬定位機攝取正交X線定位，腔內(nèi)后裝治療每周1次，治療當(dāng)日不進行外照射，A點劑量為3 000 cGy/5f。

1.3.2 化學(xué)治療 放療期間兩組患者均同步給予含順鉑方案化療，具體為：順鉑 20 mg/m2，加入生理鹽水250 mL，靜脈滴注，第1～5天；亞葉酸鈣 200 mg/m2，加入250 mL，靜脈滴注2 h，第1～5天；5-氟尿嘧啶 375 mg/m2，加入生理鹽水500 mL，靜脈滴注3 h，第1～5天。每4周為1療程。

1.3.3 沙利度胺治療 試驗組患者于放療第1天開始，每晚睡前頓服沙利度胺(常州制藥廠有限公司) 50 mg，直至放療結(jié)束。

1.3.4 對癥治療及需要中斷治療的情況 兩組患者均在出現(xiàn)II級ARE時接受洛哌丁胺(初始劑量4 mg，隨后每隔4 h給藥2 mg)+地塞米松(地塞米松5 mg加入鹽水100 mL，靜脈滴注，每天1次)直至腹瀉緩解，必要時使用鎮(zhèn)痛藥，同時行大便常規(guī)檢查，如提示白細胞陽性，則給予抗感染治療；出現(xiàn)III級及以上ARE，則中斷放療并給予挽救治療，包括止瀉、靜脈補液等。同步化療期間兩組患者均給予相應(yīng)止吐處理(昂丹司瓊 8 mg加入100 mL生理鹽水中，每天1次；胃復(fù)安 10 mg，口服，每天3次)。兩組患者放療期間出現(xiàn)下列任意情況即中斷治療：①KPS評分≤60分；②III～IV級血液毒性(中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L或血小板計數(shù)<50.0×109/L)；③III～IV級ARE。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者放療期間及放療后2個月內(nèi)ARE的發(fā)生率及嚴(yán)重程度、ARE的發(fā)生時間、放療中斷情況、化療期間惡心嘔吐情況以及不良反應(yīng)，包括骨髓抑制、便秘、皮疹、乏力、嗜睡、頭暈頭痛、厭食、周圍神經(jīng)炎等。

1.5 評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組織急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)對急性腸道反應(yīng)進行分級[5]：①0級無變化；②I級排便次數(shù)增多或排便習(xí)慣改變或直腸不適，無需用藥；③II級腹瀉，需用抗副交感神經(jīng)藥，直腸或腹部疼痛需鎮(zhèn)痛藥；④III級腹瀉，需腸胃外支持，重度黏液或血性分泌物增多；⑤IV級急性或亞急性腸梗阻，瘺或穿孔，胃腸道出血需輸血，腹痛或里急后重需置管減壓，腸扭轉(zhuǎn)。按照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)V3.0 對各種不良反應(yīng)進行分級[6]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者放療期間及放療結(jié)束后ARE比較 放療期間，試驗組患者I～II級ARE的發(fā)生率(29.41%)低于對照組(62.86%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。放療結(jié)束后2個月內(nèi)，試驗組與對照組I～II級ARE的發(fā)生率分別為8.82%和14.29%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者均未發(fā)生III、IV級ARE，未見放療中斷。見表2。

2.2 兩組患者ARE發(fā)生時間比較 試驗組患者發(fā)生ARE的平均時間為(24.00±4.16)d,對照組為(16.59±5.34)d，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.872,P=0.001)。

2.3 兩組患者化療期間惡心嘔吐發(fā)生情況的比較 化療第3、4、5天試驗組患者惡心發(fā)生率低于對照組，嘔吐發(fā)生率低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；而化療第1、2天，兩組患者的惡心、嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表2 兩組患者放療期間及放療后ARE分級比較[例(%)]

表3 兩組患者化療期間惡心嘔吐發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組患者主要不良反應(yīng)有白細胞減少、便秘、皮疹、乏力、頭暈頭痛，均無因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止放療。試驗組患者嗜睡發(fā)生率為50.00%，厭食發(fā)生率為14.71%，試驗組睡眠、食欲優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤。2012年全球?qū)m頸癌發(fā)病人數(shù)為528 000，死亡人數(shù)為266 000[7]，其中85%在發(fā)展中國家。2015年中國宮頸癌發(fā)病率達到98.9/10萬，病死率達30.5/10萬[8]。一般情況下，早期宮頸癌的治療以手術(shù)切除為主，局部晚期(IIB～IVA期)推薦同步放化療作為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

盆腔放療引起ARE的發(fā)生率可達40%～80%，各研究結(jié)果不一[9-10]。Hafiz等[11]研究發(fā)現(xiàn)ARE的發(fā)生率為55.56%，其中I級52.52%，II級3.03%。本研究中，對照組患者放療期間I～II級ARE的發(fā)生率為62.86%，無III、IV級ARE的發(fā)生，與上述報道大致相仿。Krusun等[12]發(fā)現(xiàn)在放療中斷的患者中，15%的患者與ARE有關(guān)。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，調(diào)強放療技術(shù)(intensity modulated radiation therapy,IMRT)逐漸取代了傳統(tǒng)的外照射技術(shù)，其在給予病灶較高照射量的同時可明顯減少小腸、直腸等正常組織的受照射體積，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。在本研究中,未出現(xiàn)與ARE有關(guān)的放療中斷，原因可能為IMRT的應(yīng)用減輕了腸道的放射損傷。ARE的發(fā)生與放射線對腸道微血管及腸壁細胞的損傷有關(guān)[13]。腸道微血管損傷導(dǎo)致正常腸黏膜上皮面積減少，引起膽鹽、脂肪代謝障礙及碳水化合物、蛋白質(zhì)和維生素等吸收障礙。腸壁細胞的損傷引起促炎性因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)等的釋放，炎性反應(yīng)的瀑布效應(yīng)進一步加重腸壁細胞的損傷[14]。因此，TNF-α等炎癥因子在ARE的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。研究[15]發(fā)現(xiàn)沙利度胺能夠抑制TNF-α的生成，臨床上已將沙利度胺用于治療炎性腸病?；谏鲜鲅芯?，本試驗在宮頸癌放療期間應(yīng)用小劑量沙利度胺來預(yù)防ARE的發(fā)生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其能夠降低放療期間I～II級ARE的發(fā)生率，與于嬌等[16]研究結(jié)果相似。另外，本研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺能夠推遲ARE的發(fā)生時間，這對于提高患者的治療耐受性有積極作用。

化療引起的惡心嘔吐是高致吐藥物(順鉑)化療引起的最常見副作用，通常認為化療當(dāng)天出現(xiàn)的惡心嘔吐為急性惡心嘔吐，化療第2天開始出現(xiàn)的惡心嘔吐為延遲性惡心嘔吐。沙利度胺能夠預(yù)防化療引起的延遲性惡心、嘔吐[17]，本研究中，試驗組化療第3、4、5天沙利度胺組惡心、嘔吐發(fā)生率低于對照組，提示沙利度胺能夠減輕化療引起的延遲性惡心、嘔吐。沙利度胺的常見副作用有便秘、乏力、頭暈頭痛、嗜睡、周圍神經(jīng)病變、皮疹以及深靜脈血栓形成等，其不良反應(yīng)與劑量有關(guān)。在本研究中，沙利度胺的劑量為50 mg/d，觀察到的主要不良反應(yīng)有白細胞減少、便秘、乏力、嗜睡，均為輕度，對治療未造成影響，提示小劑量沙利度胺相對安全。本研究發(fā)現(xiàn)試驗組患者食欲、睡眠均得到改善，原因可能為沙利度胺可通過降低TNF-α、IL-6的產(chǎn)生而改善食欲，增加體質(zhì)量[18]。

綜上所述，沙利度胺能夠降低患者放療過程中ARE的發(fā)生率，推遲ARE的發(fā)生時間，并能改善腫瘤患者的食欲、睡眠狀況，對化療引起的胃腸道反應(yīng)也有積極作用，在一定程度上提高了患者的治療耐受性和依從性，但本研究樣本量較小、隨訪時間短，最佳劑量和對患者的長期影響尚不確定，值得臨床進一步推廣及更深入地研究。