雌激素臨床應(yīng)用新進(jìn)展

張迎春

【摘要】 雌激素（E）是一種性激素，具有促進(jìn)和維持女性生殖器官和特征的生理作用，同時(shí)對機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨骼等方面也有明顯影響。本文對雌激素在降低心臟病死率、女性老年癡呆癥的預(yù)防和治療、減少腦卒中的死亡率、減少前列腺術(shù)中出血、治療尿失禁和腕管綜合征、預(yù)防瘺科術(shù)后癃閉、治療粒細(xì)胞缺乏癥和高原紅細(xì)胞增多癥、治療骨質(zhì)疏松、調(diào)節(jié)乙型肝炎病毒抗原的表述、放射保護(hù)作用、治療痤瘡和扁平疣等某些非婦科疾病中的臨床應(yīng)用新進(jìn)展進(jìn)行了全面闡述，對應(yīng)用中的毒副反應(yīng)和不良反應(yīng)進(jìn)行分析和探討。盡管E的副作用涉及面較廣并且有些嚴(yán)重，但95%以上患者耐受性好，而且有些副作用具可逆性或預(yù)后良好，E的應(yīng)用價(jià)值高于副作用，特別是對心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用已被公認(rèn)。

【關(guān)鍵詞】 雌激素； 臨床應(yīng)用； 新進(jìn)展

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.18.084 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2018）18-0-03

雌激素（E）是一種性激素，具有促進(jìn)和維持女性生殖器官和特征的生理作用，同時(shí)E還是一類廣泛生物活性的甾體激素，對機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨骼等方面也有明顯影響[1]。本文對雌激素補(bǔ)充法（ERT）在某些非婦科疾病中的臨床應(yīng)用新進(jìn)展綜述如下。

1 臨床應(yīng)用

1.1 降低心臟病死率

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病發(fā)病率存在明顯的性別差異，男性發(fā)病率高于絕經(jīng)前同齡女性，男女比例為3～4∶1，冠心病的發(fā)病率和病死率是絕經(jīng)前的4倍。絕經(jīng)前婦女患心血管疾病的危險(xiǎn)性比男性低，絕經(jīng)后如接受ERT則可降低心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[2]。有人對雌激素與絕經(jīng)后女性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病相關(guān)研究認(rèn)為，絕經(jīng)前女性冠心病的患病率及病死率較低，但絕經(jīng)后迅速增加，幾乎達(dá)絕經(jīng)前的4倍[3]，提示女性激素水平可能與冠心病的發(fā)生進(jìn)展相關(guān)。國外通過對48 470例絕經(jīng)后護(hù)士用ERT 10年的觀察，結(jié)果表明ERT可使冠心病的危險(xiǎn)減少44%，死于冠心病的危險(xiǎn)減少39%，并且腦血管病發(fā)生率也降低50%。有人對8 881例絕經(jīng)后婦女通信隨訪，死亡1 447例，其中接受ERT者死亡率下降20%，連續(xù)用藥15年以上者下降40%。死于冠心病的危險(xiǎn)度為0.4～0.7，死于腦血管病的危險(xiǎn)度為0.4～0.9，而所有病因的危險(xiǎn)度為0.4～0.7。E的心血管保護(hù)作用主要是通過改善血脂、糖代謝和抗動(dòng)脈粥樣硬化而實(shí)現(xiàn)的。近年來研究也提示，E可直接影響心臟和外周血管的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，保護(hù)心肌的缺氧損害，該作用可能是一種鈣拮抗效應(yīng)[4]。

1.2 雌激素與女性老年癡呆癥的預(yù)防和治療

雌激素主要通過雌激素受體（ER）的介導(dǎo)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。大量研究發(fā)現(xiàn)，雌激素受體在基底前腦、間腦、中腦、海馬、杏仁體、大腦皮質(zhì)、小腦皮質(zhì)等均有廣泛分布，且具有性別差異[5]。除神經(jīng)元外，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也存在雌激素的受體，其可能參與了雌激素對認(rèn)知、情緒、內(nèi)分泌、神經(jīng)營養(yǎng)、生殖、腫瘤發(fā)生等多種神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)。近年來研究發(fā)現(xiàn)雌激素在神經(jīng)系統(tǒng)的種種生物學(xué)效應(yīng)是以膠質(zhì)細(xì)胞為中介的，并已確立了膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)雌激素作用的途徑。雌激素可能是作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元發(fā)揮營養(yǎng)神經(jīng)的作用，還可能是通過神經(jīng)營養(yǎng)因子間相互對話和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制了神經(jīng)元凋亡；在發(fā)育期雌激素通過ERa和BDNF影響海馬神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化和生理功能。

1.3 減少腦卒中的死亡率

近年研究表明，雌激素對神經(jīng)系統(tǒng)有保護(hù)作用[6]。美國衛(wèi)生和營養(yǎng)調(diào)查資料顯示，經(jīng)對55～74歲絕經(jīng)婦女1 910例取樣第一次調(diào)查均無腦卒中史，在平均追蹤11.9年后，此人群中有250例發(fā)生腦卒中，其中死亡64例，在自然或手術(shù)絕經(jīng)后服用E婦女中，1年內(nèi)腦卒中的發(fā)生率0.82%，而不服用藥組為1.24%，死亡率分別為0.14%和0.32%，經(jīng)調(diào)整收縮壓、糖尿病、吸煙和其他危險(xiǎn)因素后，絕經(jīng)后死亡率減少63%[7]。

1.4 減少前列腺術(shù)中出血

乙烯雌酚、雌三醇等E類藥物治療出血性疾病可減輕出血癥狀，用于一般手術(shù)前后則能減少出血[8]。曾報(bào)道100例擬行經(jīng)尿道前列腺摘除術(shù)（TUBR）的BPH患者，在前列腺摘除術(shù)前7 d服用乙烯雌酚3 mg/d及非那雄胺5 mg/d，與未服藥組作對照，結(jié)果服藥組切除腺體組織平均重量35 g，每克腺體出血量平均3.5 ml，平均每例患者出血量100.8 ml。而未用藥對照組分別為30 g、7.45 ml和134.6 ml，差異有非常顯著性（P<0.01）[9]。其作用機(jī)制可能與E促進(jìn)腺體內(nèi)膜增生，修復(fù)出血?jiǎng)?chuàng)面，增加血小板的黏著性等因素有關(guān)。

1.5 治療尿失禁和腕管綜合征

采用陰道內(nèi)給予E的方法治療真性壓迫性尿失禁有明顯療效。43名年齡61.7歲絕經(jīng)后婦女，連續(xù)7 d陰道涂布雌激素乳膏，然后隔日晚上1次，連續(xù)用藥12周，結(jié)果治愈30例（69.89%），顯效4例（9.3%），有效5例（11.6%），尿急與夜尿癥均全部消失，療程一般4周。對于停藥后仍有復(fù)發(fā)病例，重新用藥仍有效[10]。

腕管綜合征是由于胸骨下面的正中神經(jīng)受壓迫所致的手腕部疼痛、麻刺感等，ERT可以減輕該征的各種癥狀。42名絕經(jīng)婦女患者，通過置埋法、乳劑或口服方式接受ERT后，全部患者的疼痛均有中度減輕[11]。

1.6 預(yù)防瘺科術(shù)后癃閉

從術(shù)前7 d起連續(xù)使用乙烯雌酚（30 mg，3次/d）至枯切療法術(shù)后3 d，對照組不予用藥。結(jié)果，藥物預(yù)防組42例，顯效31例，有效9例，無效2例；對照組45例，自行排尿7例，術(shù)后癃閉38例，其中8例保留尿管4～7 d，瘺科術(shù)后癃閉的發(fā)生率，藥物預(yù)防組明顯低于對照組（P<0.05）[12]。

1.7 治療粒細(xì)胞缺乏癥和高原紅細(xì)胞增多癥

長效雌激素（炔雌醚）治療因化療、放療所致的粒細(xì)胞減少患者49例，并與目前常用的升白藥對照，發(fā)現(xiàn)長效雌激素有較好的升白作用[13]。用長效E炔雌醚3 mg/次，每4周1次，結(jié)果總有效率為73.5%，而服用其他升白藥物對照50例，總有效率為52%。

高原紅細(xì)胞增多癥是機(jī)體在高原缺氧環(huán)境中，紅細(xì)胞過多增生使血液黏度增高、血流阻力增加而引起的一系列臨床癥狀[14]。單獨(dú)應(yīng)用乙烯雌酚（1 mg，每日2次，連用4周）治療高原紅細(xì)胞增多癥30例，結(jié)果治愈21例（70%），好轉(zhuǎn)6例（20%），無效3例（10%），優(yōu)于甲孕酮組。若加用中藥龍膽瀉肝湯則療效更加。

1.8 治療骨質(zhì)疏松

E能刺激骨質(zhì)的成骨細(xì)胞，促使骨質(zhì)合成和鈣沉積。絕經(jīng)后和老年性骨質(zhì)疏松癥接受ERT可減少骨質(zhì)吸收，防止骨折發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道的給藥方案有單獨(dú)用E、E和孕激素合用及E和雌激素合用等。主要以短效E為主，每個(gè)月3周，每日給藥，尚無應(yīng)用長效E的報(bào)道，E和激素合用比單用E效果好[15]。

1.9 調(diào)節(jié)乙型肝炎病毒抗原的表達(dá)

對雌二醇和地塞米松調(diào)節(jié)原（HBeAg）表達(dá)的研究結(jié)果表明，10-6 mol/L雌二醇和10-6 mol/L地塞米松都能增加乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)染人體肝癌細(xì)胞株2、2、15細(xì)胞分泌HBsAg和HBeAg，雌二醇的作用明顯強(qiáng)于地塞米松[16]。

1.10 放射保護(hù)作用

采用雙標(biāo)記花形成法規(guī)觀察了人外周淋巴細(xì)胞各組分的輻射效應(yīng)及雌二醇可離體淋巴細(xì)胞亞群的輻射防護(hù)作用。結(jié)果表明，淋巴細(xì)胞各亞群及T細(xì)胞亞群對電離輻射的敏感性不一致。在離體淋巴細(xì)胞懸液中預(yù)先加入雌二醇可防止1-8GyX射線所致的淋巴細(xì)胞各亞群百分?jǐn)?shù)的變化分?jǐn)?shù)的變化，提示E的預(yù)先作用可能有效地防止大劑量電離輻射對淋巴細(xì)胞的損傷作用[17]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，E的放射防治作用機(jī)制可能同內(nèi)毒素CEu-S增殖，增加其向CFu-GM方向分化、增殖、成熟、釋放，促進(jìn)造血重建，恢復(fù)免疫功能實(shí)現(xiàn)的，未見與植物神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)的報(bào)道[18]。

1.11 治療痤瘡和扁平疣

痤瘡系雌激素刺激脂腺活動(dòng)，引起皮脂腺堵塞和繼發(fā)感染所致，E能抑制雌激素分泌，對抗雌激素作用，故有治療作用[19]。每日口服炔雌醇0.25～0.1 mg，可明顯減少皮脂的產(chǎn)生。此外，將雌二醇戊酸酯涂于患處治療扁平疣也具有顯著療效[20]。

2 毒副反應(yīng)

2.1 致畸、致癌作用

有報(bào)道E對于孕婦后代具有致畸作用[21]。其女性后代除發(fā)生陰道明細(xì)胞腺癌外，還發(fā)現(xiàn)有子宮、宮頸部、陰道上部的異常，如良性結(jié)構(gòu)性異常、上皮改變等。男性后代中，男性后代中，男性生殖道良性異常的發(fā)生率可增加2倍，包括睪丸發(fā)育不全和附睪囊腫，也可導(dǎo)致精子數(shù)量下降。復(fù)方炔雌醚的遺傳學(xué)效應(yīng)研究表明，其對胚胎敏感期具有明顯的毒性，但不致畸。高劑量可致胚胎體細(xì)胞DNA初級結(jié)構(gòu)損傷，但服用臨床劑量8年以上和停藥1年內(nèi)出生兒童的體細(xì)胞不構(gòu)成潛在的細(xì)胞遺傳學(xué)危害[22]。

已證明長期應(yīng)用E可引起子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌，但癌的發(fā)生與E的用量和服用時(shí)間有關(guān)[23]。絕經(jīng)后婦女接受幾年的ERT并不增加致癌的危險(xiǎn)性，應(yīng)用15年或更長時(shí)間的E可使患子宮內(nèi)膜癌或乳腺癌的危險(xiǎn)性增加1倍。某些新型E或采用和孕激素等聯(lián)合治療可大大降低癌發(fā)率[24]。

2.2 不良反應(yīng)

口服E制劑最常見的副作用有惡心、食欲不振、嘔吐及輕度腹瀉。這些作用與劑量有關(guān)，如果從小劑量開始，逐漸增加劑量或注射給藥可減輕反應(yīng)，長期大劑量應(yīng)用E可引起子宮內(nèi)膜過度增生而導(dǎo)致經(jīng)量過多，也可損壞肝臟，因其高血鈣癥或致藥物依賴性，臨床應(yīng)注意。

盡管E的副作用涉及面較廣并且有些嚴(yán)重，但95%以上患者耐受性好，而且有些副作用具可逆性或預(yù)后良好，E的應(yīng)用價(jià)值高于副作用，特別是對心腦血管系統(tǒng)的保護(hù)作用已被公認(rèn)。國外接受性ERT婦女越來越多，美國94%婦科醫(yī)生給絕經(jīng)后婦女使用E，接受者超過300萬。我國已開始重視ERT的研究，近來有用尼爾雌醇抗衰老和保持老年婦女健康的報(bào)道[25]，但長期應(yīng)用研究報(bào)道較少。

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（收稿日期：2018-02-01）