消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片治療化療誘導性周圍神經(jīng)病變臨床研究

徐晶鈺 張璇 王曉煒 秦志豐 唐繼貴 陸燁 魏品康

摘要：目的 觀察消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片對化療誘導性周圍神經(jīng)病變（CIPN）的臨床療效。方法 采用隨機數(shù)字表法將67例CIPN患者隨機分為治療組36例及對照組31例。2組均予甲鈷胺片，每次0.5 mg，每日3次，口服。治療組同時予消痰通絡(luò)凝膠，對照組予安慰劑凝膠，1 mL/cm2，每日9：00、21：00涂于患者感覺障礙部位，直徑大于患處皮膚1 cm。2組均14 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程。觀察2組患者周圍神經(jīng)毒性分級、中醫(yī)癥狀積分、周圍神經(jīng)傳導速度情況。結(jié)果 治療14、28 d，治療組周圍神經(jīng)毒性癥狀療效總有效率分別為75.00%、91.67%，對照組分別為38.71%、67.74%，治療組明顯優(yōu)于對照組（P=0.002，P=0.005）。治療14、28 d，治療組中醫(yī)療效總有效率分別為75.00%、94.44%，對照組分別為45.16%、64.52%，治療組明顯優(yōu)于對照組（P=0.018，P=0.005）。與本組治療前比較，2組治療14、28 d中醫(yī)癥狀積分明顯降低（P<0.01）；2組治療后同一時點比較，治療組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組（P<0.01）。與本組治療前比較，2組治療14、28 d腓神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)傳導速度明顯增強（P<0.01）；2組治療后同一時點比較，治療組腓神經(jīng)、正中神經(jīng)的感覺神經(jīng)和運動神經(jīng)傳導速度明顯優(yōu)于對照組（P<0.05，P<0.01）。結(jié)論 消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片可有效改善CIPN患者周圍神經(jīng)毒性癥狀，改善中醫(yī)癥狀，提高周圍神經(jīng)傳導速度。

關(guān)鍵詞：消痰通絡(luò)凝膠；化療誘導性周圍神經(jīng)病變；周圍神經(jīng)毒性

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.004

中圖分類號：R277.75 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）07-0011-05

Abstract： Objective To investigate clinical efficacy of Xiaotan Tongluo Gel combined with mecobalamin tablets in treating chemotherapy-induced peripheral neuropathy （CIPN）. Methods Totally 67 cases of CIPN were divided into the treatment group （36 cases） and the control group （31 cases）. Both groups were given mecobalamin tablets， 0.5 mg each time， three times a day， orally. Patients in the treatment group were treated with Xiaotan Tongluo Gel for external use at the same time. The patients in control group were treated with placebo gel for external use， 1 mL/cm2， rubbed on the skin 1 cm more than sensory obstruction in diameter. The treatment for both groups lasted for 14 d as a treatment course， and the treatment lasted for 2 courses. The changes of peripheral nerve toxicity， TCM syndrome scores and the nerve conduction velocity were observed in the two groups. Results On the 14th and 28th days of treatment， the total effective rates of peripheral nerve toxicity were 75.00% and 91.67% in the treatment group， and 38.71% and 67.74% in the control group， and the treatment group was significantly better than those of the control group （P=0.002， P=0.005）； On the 14th and 28th days of treatment， the total effective rate of TCM efficacy in the treatment group was 75.00% and 94.44% respectively， and that in the control group was 45.16% and 64.52% respectively， and the treatment group was significantly better than the control group （P=0.018， P=0.005）. Compared with before treatment， the TCM syndrome scores in both groups were significantly reduced on the 14th and 28th days （P<0.01）； The TCM syndrome scores in the treatment group were significantly lower than those in the control group at the same time points after treatment （P<0.01）. Compared with before treatment， the sensory and motor nerve conduction speeds of the peroneal and median nerves in the two groups at 14th and 28th days were significantly increased （P<0.01）； Comparing the two groups at the same time point after treatment， the sensory and motor nerve conduction velocity of the peroneal and median nerves in the treatment group was significantly better than that in the control group （P<0.05， P<0.01）. Conclusion Xiaotan Tongluo Gel combined with mecobalamin tablets can effectively improve the peripheral neurotoxicity induced by chemotherapy， TCM syndrome scores， and the nerve conduction velocity.

Keywords： Xiaotan Tongluo Gel； peripheral neurotoxicity induced by chemotherapy； peripheral neurotoxicity

化療藥物如鉑類、卡培他濱等均可直接損傷周圍神經(jīng)，導致化療誘導性周圍神經(jīng)病變（chemotherapy- induced peripheral neuropathy，CIPN）[1]，表現(xiàn)為肢體疼痛、麻木、發(fā)涼等感覺異常，嚴重者甚至影響化療進行[2]。其毒性程度與藥物累積劑量有關(guān)，停藥后癥狀仍可持續(xù)，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[3]?；熕幬镆自斐晌改c道不適，在一定程度上限制了口服中藥的應(yīng)用。近年來我科從痰論治腫瘤，認為CIPN的發(fā)生為痰邪阻絡(luò)[4]，并根據(jù)腫瘤痰證理論研制消痰通絡(luò)凝膠。本研究采用消痰通絡(luò)凝膠聯(lián)合甲鈷胺片治療CIPN患者，觀察其臨床療效及對周圍神經(jīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年10月-2017年6月本院門診及住院患者67例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組36例和對照組31例。2組患者年齡、病程、性別、腫瘤類型、周圍神經(jīng)毒性分級比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查批準。

1.2 西醫(yī)診斷標準

參照《神經(jīng)病學·神經(jīng)系統(tǒng)中毒及代謝性疾病》[5]制定CIPN診斷標準。肢端感覺異常，刺痛、無力、麻木、腱反射減退，神經(jīng)傳導速度減慢，停藥后多可恢復，但也可長期存在。

參照美國國立癌癥研究所通用毒性標準（NCI-CTCAE v3.0）[6]進行周圍神經(jīng)毒性分級。0級：無癥狀；Ⅰ級：腱反射消失或感覺麻木包括針刺感，但不影響功能；Ⅱ級：感覺缺失或感覺麻木包括針刺感，影響功能但不影響日常生活活動；Ⅲ級：感覺缺失或感覺麻木包括針刺感，影響日常生活活動；Ⅳ級：長期感覺缺失，影響功能。

1.3 納入標準

①經(jīng)病理或細胞學確診的惡性腫瘤患者；②化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)感覺障礙；③卡氏評分（KPS）≥60分，預計生存期3個月以上；④語言表達能力正常，對自身疼痛及一般狀況有判斷能力；⑤患者對治療方案知情，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①合并神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎趪乐匦?、肝、腎等功能不全；③腦轉(zhuǎn)移或肢體轉(zhuǎn)移出現(xiàn)神經(jīng)壓迫癥狀；④電解質(zhì)紊亂及其他系統(tǒng)性疾病致神經(jīng)系統(tǒng)病變；⑤中毒、感染、放療等引起周圍神經(jīng)病變及正在接受可能引起神經(jīng)毒性的其他藥物治療；⑥皮膚過敏。

1.5 治療方法

2組均予甲鈷胺片[衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司，5 mg/片，批號1406062]，每次0.5 mg，每日3次，口服。

治療組并予消痰通絡(luò)凝膠（本院制劑室制備）。制備方法：制南星、制半夏、全蝎、山慈菇、威靈仙、桂枝、紅花、炙甘草，按5∶5∶2∶5∶5∶5∶3∶2比例調(diào)配，加8倍量水，提取2次，每次1.5 h，合并提取液，濃縮，噴霧干燥，得提取物。取適量蒸餾水，高速攪拌下將卡波姆940粉末撒入，繼續(xù)攪拌至粉末完全分散到溶媒，低速攪拌下加入三乙醇胺成凝膠基質(zhì)。將尼泊金乙酯溶于適量蒸餾水，放至室溫備用。將中藥提取物溶于蒸餾水中，攪拌下將此溶液加入凝膠基質(zhì)中，加入尼泊金乙酯溶液，加水至全量，攪勻即得。取1 mL/cm2，于患者感覺障礙部位局部涂擦，直徑大于患處皮膚1 cm，每日9：00、21：00使用2次，14 d為1個療程，共2個療程。

對照組予安慰劑凝膠（成分為凝膠基質(zhì)加色素，不含中藥），顏色、質(zhì)地、制備方法、療程同治療組。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫(yī)癥狀積分

于治療前及治療14、28 d進行中醫(yī)癥狀積分評定。參照文獻[7]，對CIPN局部主要癥狀肢體麻木、疼痛、四肢冷感進行評分。按癥狀無、輕、中、重，分別計0、2、4、6分。各項得分之和為中醫(yī)癥狀積分。

1.6.2 周圍神經(jīng)傳導速度

采用肌電圖誘發(fā)電位儀（上海海神醫(yī)療電子儀器有限公司，型號NDI-092），嚴格按照儀器說明書操作。以皮膚表面電極記錄神經(jīng)傳導動作電位，測量時肢體均保持仰臥位。分別在治療前及治療14、28 d檢測正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)的感覺神經(jīng)傳導速度（SNCV）及運動神經(jīng)傳導速度（MNCV）。

1.7 療效標準

1.7.1 周圍神經(jīng)毒性癥狀療效

參照文獻[8]制定周圍神經(jīng)毒性癥狀療效判定標準。治愈：周圍神經(jīng)毒性降為0級；顯效：治療后較治療前下降2級或以上；有效：治療后較治療前下降1級；無效：周圍神經(jīng)毒性未減輕或加重?？傆行剩?）=（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.7.2 中醫(yī)療效

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[9]制定。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，積分減少率≥90%；顯效：臨床癥狀、體征消失明顯改善，70%≤積分減少率<90%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，30%≤積分減少率<70%；無效：臨床癥狀、體征消失均無明顯改善，甚或加重，積分減少率<30%。積分減分率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%?？傆行剩?）=（臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學方法

采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以

—x±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療不同時點周圍神經(jīng)毒性癥狀療效比較

治療14、28 d，治療組總有效率分別為75.00%、91.67%，對照組分別為38.71%、67.74%。2組治療后同一時點比較，治療組明顯優(yōu)于對照組（P=0.002，P=0.005），見表2。

2.2 2組治療不同時點中醫(yī)療效比較

治療14、28 d，治療組總有效率分別為75.00%、94.44%，對照組分別為45.16%、64.52%。2組治療后同一時點比較，治療組明顯優(yōu)于對照組（P=0.018，P=0.005）。見表3。

2.3 2組治療不同時點中醫(yī)癥狀積分比較

與本組治療前比較，2組治療后14、28 d中醫(yī)癥狀積分明顯降低（P<0.01）；2組治療后同一時點比較，治療組明顯低于對照組（P<0.01）。見表4。

2.4 2組治療不同時點神經(jīng)傳導速度比較

與本組治療前比較，2組治療14、28 d時正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV、MNCV與治療前比較差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）。治療14 d，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.005，P=0.015），正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 2組比較差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000）。治療28 d，正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)SNCV 2組比較差異有統(tǒng)計學意義（均P=0.000），正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)MNCV 2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.044，P=0.001）。見表5。

3 討論

CIPN所致手足麻木、疼痛、發(fā)涼等癥狀屬中醫(yī)學“不仁”“痹證”等范疇。由于發(fā)病機制復雜，目前西醫(yī)治療尚無特效藥物，急性期通常采用激素或?qū)ΠY處理，慢性期常采用營養(yǎng)神經(jīng)治療，但大多數(shù)患者癥狀仍難以緩解[10]。研究表明，中醫(yī)在預防CIPN發(fā)生、延緩進展、改善癥狀等方面具有一定療效，但目前多采用手足泡洗，尚無成熟的外用膏劑[11]。

痰證理論認為，痰之為物，流動不測，故其為害，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑皆有；痰來去無定，聚散無常，五臟六腑莫不為患。說明“痰”可流竄全身，停聚于脈絡(luò)之間[12]。腫瘤患者正氣耗損，化療藥物又易戕傷脾胃，脾失運化，胃失和降，則水液停滯，痰濁中阻，痰瘀交結(jié)，痹阻經(jīng)絡(luò)，使氣血津液不得通達，筋脈肌肉失于濡養(yǎng)，導致不通則痛、麻木不仁、屈伸不利等。故其病邪為“痰濕”，病位在“脈絡(luò)”。

筆者根據(jù)中醫(yī)“異病同治、內(nèi)病外治”的理論，結(jié)合患者的依從性及藥物起效時間，外用消痰通絡(luò)凝膠治療CIPN。研究表明，局部外用藥物更易使藥效直達病所，起效迅速[13]。與腫瘤患者基礎(chǔ)治療藥物相互作用小[14]，避免口服湯劑加重患者胃腸反應(yīng)，接受度高，依從性好[15]。既體現(xiàn)了局部用藥特色，又兼顧整體病機，安全有效。本研究采用凝膠制劑，對傳統(tǒng)的外洗方進行改良，便于使用。

消痰通絡(luò)凝膠中制南星、制半夏共為君藥，兩者合用消痰散結(jié)，制用以減兩者辛燥之力。山慈菇解毒散結(jié)消腫；全蝎搜痰剔絡(luò)，通達內(nèi)外，防痰邪流竄經(jīng)絡(luò)；威靈仙祛風除濕止痛，通行經(jīng)脈，使痰有去路。上三味增強君藥消痰之力，共為臣藥。桂枝、紅花通經(jīng)活絡(luò)，共為佐藥，以免痰凝瘀阻。甘草為使，和中補土制濕，絕生痰之源。本研究結(jié)果顯示，治療14、28 d后，治療組周圍神經(jīng)毒性癥狀療效及中醫(yī)療效均優(yōu)于對照組，中醫(yī)癥狀積分改善明顯優(yōu)于對照組，并且可提高神經(jīng)傳導速度。

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（收稿日期：2018-01-08）

（修回日期：2018-02-13；編輯：季巍巍）