探索：沙利度胺用于抗腫瘤

孫若易　劉建平

目前公認(rèn)的惡性腫瘤一大特點(diǎn)是有持續(xù)的血管生成，即腫瘤新生血管。腫瘤新生血管為不斷浸潤(rùn)生長(zhǎng)的原發(fā)腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)，且因該血管存在結(jié)構(gòu)缺陷，易發(fā)生滲漏，使腫瘤細(xì)胞可輕易穿透到血管內(nèi)進(jìn)入血流形成轉(zhuǎn)移。沙利度胺能顯著降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）的表達(dá)，進(jìn)而減少新生血管的生成，抑制腫瘤進(jìn)展。沙利度胺還可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制與腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子的活性來(lái)達(dá)到抗腫瘤、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。

沙利度胺的“曾經(jīng)”

1953年，瑞士諾華制藥的前身ciba藥廠首先合成沙利度胺，他們本來(lái)打算開(kāi)發(fā)一種新型抗菌藥物，但是藥理試驗(yàn)顯示，沙利度胺沒(méi)有任何抑菌活性，ciba便放棄了對(duì)它的進(jìn)一步研究。在ciba放棄沙利度胺的同時(shí)，聯(lián)邦德國(guó)藥廠格蘭泰公司開(kāi)始投入人力物力研究沙利度胺對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，并且發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)（孕吐等反應(yīng)），1957年10月“反應(yīng)?！保ㄉ忱劝?，只要服用了妊娠反應(yīng)就停了，所以叫做反應(yīng)停）正式投放歐洲市場(chǎng)，在此后的不到一年內(nèi)，“反應(yīng)?！憋L(fēng)靡歐洲、非洲、澳大利亞和拉丁美洲，作為一種“沒(méi)有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”，成為“孕婦的理想選擇”。

美國(guó)一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)停”的經(jīng)銷(xiāo)權(quán)，于1960年向美國(guó)食品和藥物管理局提出上市銷(xiāo)售的申請(qǐng)。當(dāng)時(shí)剛到美國(guó)食品和藥物管理局任職的弗蘭西斯·凱爾西負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請(qǐng)。她注意到，“反應(yīng)?！睂?duì)人有非常好的催眠作用，但是在動(dòng)物試驗(yàn)中，催眠效果卻不明顯，這是否意味著人和動(dòng)物對(duì)這種藥物有不同的藥理反應(yīng)呢？有關(guān)該藥的安全性評(píng)估幾乎都來(lái)自動(dòng)物試驗(yàn)，是不是靠不住呢？凱爾西注意到，有醫(yī)學(xué)報(bào)告說(shuō)該藥有引發(fā)神經(jīng)炎的副作用，有些服用該藥的患者會(huì)感到手指刺痛。她因此懷疑該藥會(huì)對(duì)孕婦有副作用，影響胎兒發(fā)育。梅里爾公司答復(fù)說(shuō)，他們已研究了該藥對(duì)懷孕大鼠和孕婦的影響，未發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題。但是凱爾西堅(jiān)持要有更多的研究數(shù)據(jù)，這引起了梅里爾公司的不滿(mǎn)，對(duì)她橫加指責(zé)和施加壓力。

正當(dāng)雙方爭(zhēng)論時(shí)，澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國(guó)《柳葉刀》雜志上報(bào)道“反應(yīng)停”能導(dǎo)致嬰兒畸形。在麥克布里德接生的產(chǎn)婦中，有許多人產(chǎn)下的嬰兒患有一種以前很罕見(jiàn)的畸形癥狀——海豹肢癥，四肢發(fā)育不全，肢體短得就像海豹的鰭足。這些產(chǎn)婦都曾經(jīng)服用過(guò)“反應(yīng)?！薄?shí)際上，這時(shí)候在歐洲和加拿大已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了8 000余名海豹肢癥的嬰兒，麥克布里德第一個(gè)把他們和“反應(yīng)?！甭?lián)系起來(lái)，之后的毒理學(xué)研究顯示，沙利度胺對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性，而大鼠體內(nèi)缺少一種把“反應(yīng)停”轉(zhuǎn)化成有害異構(gòu)體的酶，不會(huì)引起大鼠畸胎?！胺磻?yīng)?！钡母弊饔脛t發(fā)生于懷孕初期（懷孕前3個(gè)月），即嬰兒四肢形成的時(shí)期。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊?guó)陸續(xù)被強(qiáng)制撤回，梅里爾公司也撤回了申請(qǐng)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的法律較量，研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡?guó)公司Chemie Grünenthal支付了1.1億西德馬克的賠償，被迫倒閉。

“反應(yīng)停事件”是藥物史上的悲劇，因服用“反應(yīng)停”而導(dǎo)致的畸形嬰兒據(jù)保守估計(jì)大約有8 000人，還導(dǎo)致大約5 000～7 000個(gè)嬰兒在出生前就已經(jīng)因畸形死亡。而美國(guó)，因?yàn)槊绹?guó)食品和藥物管理局尤其是負(fù)責(zé)對(duì)“反應(yīng)停”審評(píng)的凱爾西醫(yī)生的堅(jiān)持而免受其害?？夏岬峡偨y(tǒng)給凱爾西頒發(fā)了“杰出聯(lián)邦公民服務(wù)獎(jiǎng)?wù)隆?。因?yàn)椤胺磻?yīng)?！保娨髧?guó)會(huì)加強(qiáng)立法。1962年10月10日，國(guó)會(huì)通過(guò)了《科夫沃—哈里斯修正案》。美國(guó)食品和藥物管理局由此也逐漸成為世界食品藥品檢驗(yàn)最權(quán)威的機(jī)構(gòu)。

沙利度胺的“現(xiàn)在”

后來(lái)，沙利度胺被發(fā)現(xiàn)對(duì)麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者有快速的抗炎作用以及療效，此結(jié)論也隨之被證實(shí)對(duì)90%麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者有效。1998年，沙利度胺通過(guò)了美國(guó)食品和藥物管理局審查并推薦應(yīng)用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的治療?？茖W(xué)家們?cè)趯?duì)其致畸作用的研究中發(fā)現(xiàn)，它可以抑制血管生長(zhǎng)因子表達(dá)，阻斷新生血管生成，從而產(chǎn)生抗腫瘤的作用。在2006年，美國(guó)食品和藥物管理局又審查并且通過(guò)了沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤。

在中國(guó)，沙利度胺也得到了中華醫(yī)學(xué)會(huì)的認(rèn)可：除了可以治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑以外，在臨床診療指南血液學(xué)分冊(cè)中沙利度胺可以治療多發(fā)性骨髓瘤或骨髓瘤；在臨床診療指南風(fēng)濕學(xué)分冊(cè)中沙利度胺可以治療強(qiáng)直性脊柱炎和白塞病。

沙利度胺抗腫瘤的臨床應(yīng)用

沙利度胺作為抗腫瘤的輔助治療藥物目前在我國(guó)已應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療中。與化療藥物聯(lián)合使用，在發(fā)揮其鎮(zhèn)靜止吐作用的同時(shí)，可以提高化療的效果，輔助抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。沙利度胺應(yīng)用最廣泛的當(dāng)屬惡性血液病了，如多發(fā)性骨髓瘤、急性白血病等，也是最早被批準(zhǔn)的用法，沙利度胺與多發(fā)性骨髓瘤的部分化療藥物具有協(xié)同作用，能提高腫瘤的緩解率，延長(zhǎng)患者的生存期，且治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)輕微。

在治療肝癌的應(yīng)用中，可顯著增加肝癌組織的壞死，還可降低肺轉(zhuǎn)移率；對(duì)于不能手術(shù)的肝癌采用肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療聯(lián)合沙利度胺應(yīng)用，可彌補(bǔ)單純栓塞化療之不足，鞏固效果，延緩復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌應(yīng)用中，沙利度胺可以延長(zhǎng)患者的中位生存期。在前列腺癌應(yīng)用中，大部分患者的前列腺癌特異抗原水平出現(xiàn)明顯下降。還可以應(yīng)用于惡性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、卵巢癌的輔助治療，具有一定療效。

沙利度胺衍生物抗腫瘤應(yīng)用

近年來(lái)，科學(xué)家們?yōu)榱嗽鰪?qiáng)其免疫調(diào)節(jié)功能和抗癌活性、減少毒副作用，以沙利度胺為基礎(chǔ)，合成了如來(lái)那度胺、泊馬度胺等衍生物，來(lái)那度胺已成為全球治療多發(fā)性骨髓瘤第一位藥物，但價(jià)格太過(guò)昂貴，讓大部分患者負(fù)擔(dān)不起。也從側(cè)面證明了作為研究基礎(chǔ)的沙利度胺自身的抗腫瘤作用。

沙利度胺在多發(fā)性骨髓瘤特別是難治性或復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤方面的臨床療效是確切的，副作用相對(duì)于大劑量化療、骨髓移植的小，且使用方便、費(fèi)用小，無(wú)嚴(yán)重的毒副作用。可以單藥使用，更常見(jiàn)聯(lián)合用藥。可以用于初治患者，更可用于復(fù)發(fā)、難治患者?？捎糜谡T導(dǎo)緩解，更重要的是用于減少?gòu)?fù)發(fā)、維持緩解、鞏固療效。

沙利度胺作為一個(gè)有60余年歷史的“老藥”，雖一度因致畸副作用禁用于臨床，但隨著近20年的深入研究，更多更科學(xué)的用法逐步被人們所發(fā)現(xiàn)，其抗血管生成、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡功能確切，且價(jià)格親民，可在醫(yī)師指導(dǎo)下作為許多腫瘤的輔助治療藥物，獲得更好療效。但要注意，沙利度胺常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括乏力、皮疹和嗜睡等，潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)為深靜脈血栓，禁用于孕婦、哺乳期婦女及兒童。

（劉建平主任每周一上午在浦建路臨沂北路仁濟(jì)醫(yī)院東院9號(hào)樓三樓有特需門(mén)診，周二上午在江月路2000號(hào)仁濟(jì)醫(yī)院南院有專(zhuān)家門(mén)診，周四上午在山東中路145號(hào)仁濟(jì)醫(yī)院西院4號(hào)樓四樓有特需門(mén)診）