糖尿病治療亟待科學(xué)創(chuàng)新和管理

黃慧

2018年4月20～21日，由上海市醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和糖尿病學(xué)分會(huì)共同主辦的“第十一屆東方內(nèi)分泌-糖尿病論壇暨上海市內(nèi)分泌-糖尿病年會(huì)”在上海國(guó)際會(huì)議中心圓滿落幕。本次大會(huì)邀請(qǐng)了國(guó)內(nèi)外著名專家學(xué)者，針對(duì)有關(guān)內(nèi)分泌代謝病領(lǐng)域和糖尿病領(lǐng)域的最新熱點(diǎn)研究和治療進(jìn)展進(jìn)行了學(xué)術(shù)交流。本次會(huì)議共分幾大論壇：院士論壇、肥胖-脂肪肝-代謝綜合征論壇、甲狀腺論壇、垂體-腎上腺論壇、多囊卵巢綜合征論壇、糖尿病教育與飲食論壇，以及優(yōu)秀論文交流等，多角度、全方位對(duì)內(nèi)分泌相關(guān)疾病進(jìn)行了交流和討論。

目前，糖尿病的發(fā)展形勢(shì)極為嚴(yán)峻，總體呈現(xiàn)“發(fā)病率快速上升、發(fā)病低齡化”的趨勢(shì)，而對(duì)于有著“糖尿病大國(guó)”稱號(hào)的中國(guó)來說，糖尿病帶來的醫(yī)療問題，也上升為社會(huì)問題、經(jīng)濟(jì)問題。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的報(bào)告，2015年，我國(guó)糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.096億人，到2040年預(yù)計(jì)將增長(zhǎng)到1.507億人。糖尿病及其并發(fā)癥為患者及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，作為“慢病管理”的重點(diǎn)領(lǐng)域，不僅需要將糖尿病的前期遏制和逆轉(zhuǎn)，更需要在糖尿病的早期實(shí)施合理的治療，防止糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，建立“糖尿病全程管理”，進(jìn)而提高糖尿病患者的生活質(zhì)量。糖尿病治療的“五駕馬車”需要齊肩并行，更有效的藥物選擇，更普遍的健康教育，會(huì)為患者帶去更多利益。

貝那魯肽上海醫(yī)保上市會(huì)勝利召開

在此次會(huì)議中，也帶來一些糖尿病患者的利好消息：上海科技創(chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)——暨貝那魯肽上海醫(yī)保上市會(huì)勝利召開。來自上海、江蘇、浙江、山東、福建和湖南等100余位內(nèi)分泌領(lǐng)域?qū)＜覛g聚一堂，共同見證。大會(huì)主席為上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌科主任王衛(wèi)慶教授、上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院彭永德教授、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院李小英教授，講者為海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院石勇銓教授，特邀嘉賓為國(guó)家衛(wèi)生部原部長(zhǎng)張文康、上海市科委生物醫(yī)藥處副處長(zhǎng)董樹沛。

會(huì)議開幕式由王衛(wèi)慶教授主持，上海瑞金醫(yī)院寧光院士致歡迎辭。寧光院士結(jié)合自己多年內(nèi)分泌臨床工作經(jīng)驗(yàn)，闡述了胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑是區(qū)別于傳統(tǒng)降糖藥物的新靶點(diǎn)治療藥物，GLP-1類降糖藥物的研發(fā)和使用開啟了糖尿病治療藥物的新紀(jì)元，仁會(huì)生物——這個(gè)由實(shí)誠(chéng)的山東人和精細(xì)的上海人組成的公司，和它的產(chǎn)品貝那魯肽一樣，值得信賴！

寧光院士致辭后，來自政府和內(nèi)分泌領(lǐng)域的10余位嘉賓上臺(tái)，共同開啟上?？萍紕?chuàng)新行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)——貝那魯肽上海醫(yī)保上市會(huì)的大門，這11位嘉賓分別是：張文康部長(zhǎng)、董樹沛副處長(zhǎng)、寧光院士、王衛(wèi)慶教授、彭永德教授、李小英教授、石勇銓教授、上海仁濟(jì)醫(yī)院劉偉教授、上海新華醫(yī)院蘇青教授、上海華山醫(yī)院李益明教授。

石勇銓教授做了主題為“革新治療，跨越降糖”的精彩報(bào)告演講，分別從GLP-1 RA的多種生理作用、GLP-1按作用時(shí)間及同源性的新分類、GLP-1 RA 與天然GLP-1 的機(jī)制差異、貝那魯肽（誼生泰 R）I～I(xiàn)II期臨床介紹四個(gè)方面，闡述了GLP-1類藥物是葡萄糖依賴性的降糖藥物，可顯著降低心血管病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)13%，開辟了降糖治療降低大血管病風(fēng)險(xiǎn)的新紀(jì)元。

左亞軍總經(jīng)理對(duì)仁會(huì)生物公司和相關(guān)研究中的項(xiàng)目做了簡(jiǎn)要介紹。貝那魯肽IV期臨床研究已經(jīng)開始，是貝那魯肽注射液對(duì)照門冬胰島素30注射液治療二甲雙胍單藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者的前瞻性、多中心、隨機(jī)、開放、平行的有效性和安全性研究，由北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)教授發(fā)起，全國(guó)共30家中心，已有15家中心通過倫理，其中一家中心開始入組受試患者。其他上海區(qū)域的IIT研究也已經(jīng)開展，其中包括李小英教授主導(dǎo)的貝那魯肽注射液干預(yù)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病的有效性和安全性研究、上海公共衛(wèi)生中心孟憲民教授主導(dǎo)的貝那魯肽注射液在肝功能不全患者中的藥物代謝研究、石勇銓教授主導(dǎo)的貝那魯肽注射液和門冬胰島素治療對(duì)2型糖尿病伴非酒精肝病患者脂肪含量的影響及機(jī)制研究。

國(guó)家衛(wèi)生部原部長(zhǎng)張文康、上海市科委生物醫(yī)藥處副處長(zhǎng)董樹沛也做了重要講話，他們指出：在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展上，政府相關(guān)職能部門應(yīng)該增強(qiáng)責(zé)任感、使命感，切實(shí)履行好監(jiān)管和服務(wù)職能，求真務(wù)實(shí)，全力推動(dòng)中國(guó)制藥企業(yè)的發(fā)展和壯大，也呼吁臨床專家扶植國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)成長(zhǎng)，臨床治療中廣泛使用國(guó)產(chǎn)藥品。

會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)座無虛席、氣氛熱烈，彭永德教授做了總結(jié)并致閉幕詞。

糖尿病是一種終身疾病，一旦確診為糖尿病，需要遵醫(yī)囑使用抗糖藥物，以確保糖尿病并發(fā)癥的不出現(xiàn)或少出現(xiàn)，從而減少患者的身心負(fù)擔(dān)。而糖尿病患者在面對(duì)治療中，最大的困惑便是藥物的使用。傳統(tǒng)藥物的使用效果不好，抑或副作用明顯，這些問題如何解決。隨著貝那魯肽的上市，作為2017年進(jìn)入上海市醫(yī)保目錄的唯一產(chǎn)品，又能帶給患者哪些利益？就此，我們采訪了幾位內(nèi)分泌專家，一起圍繞糖尿病的用藥話題進(jìn)行討論。

彭永德：糖尿病治療要關(guān)注綜合獲益

糖尿病的整個(gè)治療理念是從20世紀(jì)70年代開始的，經(jīng)過這些年幾個(gè)指南的演變，包括臨床習(xí)慣的轉(zhuǎn)變，大大改變了糖尿病的治療理念。眾多循證醫(yī)學(xué)告訴我們，糖尿病中高血糖和微血管病變的關(guān)系。后來逐漸發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者最大的死亡原因是心血管疾病，由此拉開了糖尿病治療理念的新序幕。第一，對(duì)于糖尿病的血糖管理，不僅僅是要管血糖，而是要高質(zhì)量地管理血糖。管血糖不是一個(gè)指標(biāo)，需要多維度考察血糖的控制質(zhì)量。第二，要有效控制血壓。第三，要有效控制血脂，同時(shí)也要管理體重，體重的管理在2型糖尿病的整個(gè)管理中都至關(guān)重要。我們很難想象，假如一個(gè)患者體重沒有達(dá)標(biāo)，僅僅只是實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)、血壓達(dá)標(biāo)、血脂達(dá)標(biāo)，也很難實(shí)現(xiàn)心血管風(fēng)險(xiǎn)的下降。除此之外，患者還要管控抗凝抗血小板問題，以及抽煙和不良心理狀態(tài)等情況。因此，糖尿病的管理是多維度的。

石勇銓：2018美國(guó)糖尿病指南給我們的兩點(diǎn)提示

在2018年美國(guó)糖尿病指南的更新中，從藥物使用方面帶給我們兩個(gè)提示。2018年美國(guó)糖尿病指南是一個(gè)相對(duì)來說針對(duì)所有醫(yī)生指南的，它的指南推薦是相對(duì)比較偏重于非?？漆t(yī)生的，所有醫(yī)生都能適用的，這兩年的變化，一個(gè)是早期聯(lián)合已經(jīng)慢慢提倡了，一般糖化血紅蛋白大于9以上需要早期聯(lián)合，快速精準(zhǔn)控制血糖。第二，選擇藥物的時(shí)候要判斷，患者有沒有動(dòng)脈粥樣硬化心臟病的存在。這兩個(gè)變化體現(xiàn)了學(xué)術(shù)組織對(duì)于糖尿病患者大血管并發(fā)癥和治療之間關(guān)系的重視，正因?yàn)橛辛岁P(guān)于新的藥物對(duì)心血管獲益的研究證據(jù)才會(huì)提出來，我們藥物選擇是有依據(jù)的。循證醫(yī)學(xué)比較刻板，比如說我給年輕女性18～20歲吃藥有效，20歲以后有沒有效不知道，不推薦。18～25歲都有了都推薦，25歲以后不推薦。有心血管疾病的糖尿病患者首選胰高血糖素樣肽受體激動(dòng)劑這類藥物，心血管風(fēng)險(xiǎn)降低，建議這類藥物首選。這兩個(gè)變化非常重要，一個(gè)體現(xiàn)了早期管理的理念，一個(gè)體現(xiàn)了以考慮并發(fā)癥為中心的理念。管理血糖的目的是使最終有一個(gè)好的結(jié)果，不是管理中間的各種東西。其實(shí)這也是在說，在糖尿病藥物使用過程中，要考慮患者的綜合獲益。

王衛(wèi)慶：GLP-1藥物的地位不斷提升，值得大家重視

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）在正常人體當(dāng)中是一個(gè)影響胰島素釋放的物質(zhì)。這類藥物除了能對(duì)糖尿病患者起到降糖作用，還能通過胃腸道使許多器官受影響，如肝臟、脂肪組織等，尤其是胰腺。利用GLP-1降糖，臨床我們認(rèn)為最理想的模式是能夠像生理分泌一樣的規(guī)律，脈沖式分泌，即在進(jìn)食時(shí)血糖升高而使GLP-1分泌增加，讓血糖下降。但這類設(shè)計(jì)對(duì)藥物制造來說比較難，因此出現(xiàn)了貝那魯肽。一天注射三次對(duì)于糖尿病患者治療來說，短效用藥是最好的，隨著吃飯血糖升高而用藥。但目前作為注射劑，許多患者也有所顧慮。

在臨床中，GLP-1藥物的地位是在不斷上升的，受到越來越多的重視。就美國(guó)來說，西方糖尿病患者的胰島素不敏感，而且患者都很胖，用GLP-1治療能取得不錯(cuò)的降糖效果，還能降低體重，改善患者過度進(jìn)食的狀況，另外還能降壓降脂，預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。所以美國(guó)內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)推薦GLP-1藥物作為糖尿病的一線用藥。而歐洲的其他地區(qū)學(xué)會(huì)如德國(guó)、意大利等，推薦其為二線用藥。中國(guó)也將其推薦為二線用藥。

蘇 青：既能降糖，又能保護(hù)心血管，糖尿病治療綜合獲益

隨著這些年糖尿病的研究和臨床實(shí)踐的深入，現(xiàn)在治療理念和以前相比有比較大的不同。以往糖尿病治療關(guān)注的是血糖本身，我們通過生活方式、使用藥物等，來把血糖控制好?，F(xiàn)在的治療理念更多地是關(guān)注它的遠(yuǎn)期愈后，讓患者活得更長(zhǎng)，生活質(zhì)量更高，要在治療理念上有革新，主要表現(xiàn)在綜合管理，不僅僅是血糖的問題。如果我們只關(guān)注血糖，那很難讓患者活得更久更健康?，F(xiàn)在強(qiáng)調(diào)生活方式改善以外，藥物治療這塊關(guān)心的是降糖的獲益，如果僅僅比較降糖效果，沒有一個(gè)比胰島素更好，但是我們都知道胰島素使用受到嚴(yán)格控制，不是什么患者都可以用的。除了血糖以外，和體重、血脂、血壓等都密切相關(guān)，降糖藥物除了控制血糖，還能有其他的獲益，如降低血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樵S多糖尿病患者最后都是死于心血管疾病的。因此希望降糖藥物除了有代謝指標(biāo)的改善，在心血管的保護(hù)上也能有比較好的表現(xiàn)。最近幾年涌現(xiàn)了一批藥物，如GLP-1受體激動(dòng)劑、SGLT2抑制劑，除了有優(yōu)良的降糖表現(xiàn)，還能降低體重減少，全因心血管事件。

李小英：聯(lián)合用藥，還需考慮患者實(shí)際病情和本身狀況

這類藥物的應(yīng)用越來越廣泛，在指南當(dāng)中的地位越來越往前了。至于是不是所有需要用這一類藥的人都要用這個(gè)藥，那未必。還是有一些其他藥物選擇的，指南也不會(huì)說你只能用哪個(gè)藥，很多藥物都可以選擇。第二，這類藥物從它的作用來說，它的適用人群比現(xiàn)在的更廣一點(diǎn)，這是趨勢(shì)。比如說它是注射的，它的價(jià)格、方便程度會(huì)制約患者的使用。

美國(guó)糖尿病診療指南中指出，如果單藥治療不達(dá)標(biāo)可以聯(lián)合治療，把所有藥放在一個(gè)平行的位置，包括GLP-1這類藥，“中國(guó)指南”和“美國(guó)指南”非常接近。比如說一個(gè)藥不達(dá)標(biāo)加第二個(gè)口服藥的人群會(huì)比加第二個(gè)注射藥的人群大，因?yàn)榭诜幏奖?，兩個(gè)口服藥的基礎(chǔ)上再不達(dá)標(biāo)，可能用注射用藥就比較多了。這是指通常的情況，也有一些個(gè)別的情況，比較早地用注射用藥，還要考慮體重等原因。

劉 偉：對(duì)GLP-1的認(rèn)識(shí)在逐漸摸索和加深

醫(yī)生往往屬于謹(jǐn)慎型的，對(duì)新藥首先考慮的不是有效性而是安全性。藥物肯定是有效的，但是安全性如何，目前來看，這類藥物有一些患者會(huì)存在胃腸道不能耐受的情況，這也是重要的原因。在使用上有大量人群是需要用這類藥物，有些患者明明是肥胖人群，使用了胰島素兩年體重卻增加5千克，對(duì)于這樣的人群不應(yīng)還在打胰島素，還在增加胰島素劑量，而是應(yīng)該把胰島素劑量減少，增加一個(gè)注射類的GLP-1受體激動(dòng)劑。三級(jí)醫(yī)院醫(yī)生和患者的交流相對(duì)較好，患者對(duì)醫(yī)生的信任度比較高，容易說服。但是基層醫(yī)院相對(duì)來說做不到，而大量患者還是在社區(qū)就診。這類藥物大家對(duì)它雖然認(rèn)識(shí)，但是可能使用的經(jīng)驗(yàn)不足，學(xué)術(shù)上交流非常重要。我們?cè)谂R床中也注意觀察過，患者使用GLP-1藥物后，體重有2千克的減少，胰島素用量也減少了50%，或者變成了基礎(chǔ)胰島素，效果非常好。目前GLP-1藥物治療的經(jīng)驗(yàn)還在于探討、交流，不光是我們能夠接受，而讓更多一線基層的醫(yī)生也能夠接受。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度來說，與其患冠心病裝支架，還不如早點(diǎn)使用這類藥物，其對(duì)心血管保護(hù)、減重方面的獲益是多重的。

曲 伸：GLP-1藥物的未來值得更多探討和發(fā)展

在糖尿病治療藥物發(fā)展的近30年中，藥物非常多，我們常注重兩點(diǎn)。第一，血糖控制。第二，預(yù)防并發(fā)癥。有些人在養(yǎng)老院里血糖很高，天天打胰島素，血糖看起來很正常，但是躺在床上越來越胖，這種降血糖方式我們不主張。現(xiàn)在最好的治療理念，第一，把血糖降下來。第二，不增加胰島B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)在有兩類藥物既能降血糖又能不增加胰島B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)又能預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生，就是GLP-1和SGLT2，GLP-1上市比較早，臨床經(jīng)驗(yàn)個(gè)案比較豐富了，所以已經(jīng)得到了證明。SGLT2可能比較火，現(xiàn)在宣傳比較多，但是還沒有經(jīng)過歷史的考驗(yàn)。GLP-1比較成熟，而且GLP-1除了治療糖尿病以外，有些GLP-1已經(jīng)被批準(zhǔn)用于減重，如肥胖患者減重。肥胖本身就是糖尿病的后備人群，得糖尿病風(fēng)險(xiǎn)很大。能達(dá)到這個(gè)目的就起到了預(yù)防的作用。但是GLP-1由于是非常有效的藥物，種類非常多，我們不去評(píng)價(jià)哪一個(gè)藥物優(yōu)勢(shì)大，各有各的用處。用得合適，就是治療戰(zhàn)術(shù)。而在今年我們也將進(jìn)行多家中心臨床試驗(yàn)來證實(shí)它的效果。也許未來大家會(huì)發(fā)現(xiàn)它越來越多的優(yōu)勢(shì)，也可能會(huì)成為一線藥物。

寧 光：期待GLP-1有更好的應(yīng)用前景，造福更多患者

GLP-1和GLP-1的類似物是到目前為止幾乎最好的降糖藥。第一，可以降血糖。第二，降低體重。第三，降低血壓。同時(shí)可以取得一定的降脂作用，可以明確預(yù)防心血管疾病的發(fā)生。

對(duì)這一大類藥物有非常廣闊的使用前景，它幾乎沒有副作用，又有非常好的降糖效果。當(dāng)然它有一些小的問題，比如它需要注射。大家都對(duì)注射表示非常大的猶豫不決，同時(shí)大家希望它能夠間隔更長(zhǎng)時(shí)間，希望將來不要注射而是口服，大家也都在做這方面努力，把它做成口服、緩釋的技術(shù)，做成長(zhǎng)效用藥。因此GLP-1將來的市場(chǎng)前景非常廣闊。

然而，目前這個(gè)藥的使用比例非常低，也許有很多原因，但其中進(jìn)了醫(yī)保，可以極大推動(dòng)該藥物的使用，使更多患者受益。期待貝那魯肽納入醫(yī)保的政策能惠及全國(guó)，造福更多的糖尿病患者。