基于健康的暴露限度(HBELs)的確定方法

邵 偉，楊祥龍，黃京山

(瑞陽(yáng)制藥有限公司，山東 淄博 256100)

在共用生產(chǎn)設(shè)施上生產(chǎn)不同藥品時(shí)，會(huì)有潛在的交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。在藥品生產(chǎn)過(guò)程中，偶然的交叉污染可能來(lái)自于未加控制的一些物質(zhì)的釋放，比如來(lái)自于原料、其他起始物料、其他同時(shí)生產(chǎn)的產(chǎn)品、以及設(shè)備殘留及操作人員工作服殘留的粉塵、氣體、蒸汽、氣溶膠、遺傳物質(zhì)和有機(jī)體。

根據(jù)預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)，某些級(jí)別的藥品要求專(zhuān)用的或隔離的生產(chǎn)設(shè)施，包括：“某些抗生素、某些激素、某些細(xì)胞毒性和高活性藥物”，基于這些信息，生產(chǎn)商很難辨別這些特定類(lèi)別產(chǎn)品之中單個(gè)產(chǎn)品的不同。

清潔是一種降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，清潔驗(yàn)證研究中殘留限度被廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)，為了建立殘留限度采用多種方法，且通常沒(méi)有考慮現(xiàn)有的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，因此，需要一種確保所有類(lèi)別藥品進(jìn)行合理風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)和支持風(fēng)險(xiǎn)降低措施的更加科學(xué)的解決方案。

針對(duì)該現(xiàn)狀，歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布了用于在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的基于健康的暴露限度的設(shè)定的指南文件及問(wèn)答。該指南推薦了一種方法，用于審閱和評(píng)價(jià)單個(gè)藥物活性成分的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，從而使確定的閾值水平符合GMP指南，這些閾值水平可以作為風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的工具，也可以用來(lái)證明清潔驗(yàn)證中的殘留限度。

本文在參考?xì)W洲藥品管理局(EMA)研討會(huì)(2017年7月在倫敦舉行)相關(guān)專(zhuān)家報(bào)告的基礎(chǔ)上，總結(jié)了計(jì)算基于健康的暴露限度(HBELs)所需數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)資源，并整理了一些藥品HBELs的計(jì)算實(shí)例，以期給廣大的制藥工作者提供方便，從而提高藥企多產(chǎn)品共線(xiàn)生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)水平。

1 基于健康的暴露限度的確定程序

歐洲藥品管理局指南文件(用于在共用設(shè)施生產(chǎn)不同藥品風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的基于健康的暴露限度的設(shè)定)提出的基于健康的藥物暴露限度(HBELs)的確定程序是以ICH Q3C(R4)附錄3 雜質(zhì)：溶劑殘留指南 和 VICH GL 18 附錄3 新獸藥、原料藥和輔料中溶劑殘留(修訂)中描述的“每日允許暴露限度(PDE)”的方法為基礎(chǔ)的。

如果有充分和科學(xué)合理的理由，使用其他方法來(lái)確定基于健康的暴露限度也是可以接受的。

2 確定基于健康的暴露限度所需數(shù)據(jù)的來(lái)源

2.1 官方公開(kāi)的藥理毒理數(shù)據(jù)

歐盟藥品綜述信息SmPC 第5.2和5.3節(jié)中包含臨床和臨床前藥代動(dòng)力學(xué)和藥理學(xué)數(shù)據(jù)以及與人體相關(guān)的毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

美國(guó)藥品說(shuō)明書(shū)PI第12和13節(jié)中包含臨床藥理學(xué)和臨床前毒理學(xué)數(shù)據(jù)。

2.2 其他公開(kāi)信息

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院Toxnet(https://toxnet.nlm.nih.gov/)；

美國(guó)環(huán)保局ToxRefDB(https://www.epa.gov/aboutepa/about-national-center-computational-toxicology-ncct)；

歐洲化學(xué)品管理署ECHA(https://echa.europa.eu/information-on-chemicals/registered-substances)；

世界衛(wèi)生組織WHO、美國(guó)職業(yè)安全與衛(wèi)生管理局OSHA等權(quán)威部門(mén)發(fā)布的職業(yè)暴露限度(OELs)。

3 基于健康的暴露限度的計(jì)算實(shí)例

3.1 由毒理學(xué)數(shù)據(jù)計(jì)算HBELs的公式

考慮剩余不確定性，例如，在缺少毒性研究數(shù)據(jù)的情況下，可以考慮使用額外校正因子；PDE計(jì)算中使用的校正因子見(jiàn)表1。

表1 PDE計(jì)算中使用的校正因子

3.2 他克莫司PDE的計(jì)算

他克莫司在兔子中的最低有毒劑量(LOAEL)為0.32 mg/kg/d(Toxnet HSDB)，F(xiàn)1=2.5(兔子)，F(xiàn)2=10，F(xiàn)3=1，F(xiàn)4=10(致畸效應(yīng))，F(xiàn)5=10(使用最低有毒劑量LOAEL)。

3.3 碳酸鋰PDE的計(jì)算

碳酸鋰在老鼠中的無(wú)明顯損傷劑量(NOAEL)為45 mg/kg/d(ECHA)，F(xiàn)1=5(大鼠)，F(xiàn)2=10，F(xiàn)3=1，F(xiàn)4=1，F(xiàn)5=1(NOAEL)，鑒于有限的動(dòng)物數(shù)據(jù)，考慮剩余不確定性，建議使用一個(gè)最大為10的額外修正因子。