慢性乙型肝炎患者臨床和肝組織病理學(xué)特點(diǎn)及影響肝纖維化因素分析*

鄭珍川，許夕海

本研究分析了250例CHB患者的臨床資料，比較了血清HBeAg陰性與陽(yáng)性CHB患者臨床和肝組織病理學(xué)表現(xiàn)之間的差異，并分析了影響肝纖維化發(fā)生的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2015年1月～2016年3月在我院感染病科收治的CHB患者250例，診斷符合2015年修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]，其中血清HBeAg陽(yáng)性90例（男性64例，年齡為35.41±10.22歲，女性26例，年齡為31.08±9.85歲），血清HBeAg陰性160例（男性122例，年齡為43.67±10.43歲，女性38例，年齡為45.05±12.34歲）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他肝炎病毒感染者；（2）脂肪肝、酒精性肝炎和肝癌患者；（3）半年內(nèi)接受過(guò)抗病毒和免疫抑制劑治療的患者。本研究項(xiàng)目已經(jīng)通過(guò)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查和批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 Fibroscan檢查 使用無(wú)錫海斯凱爾醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司生產(chǎn)的超聲診斷儀（FibroTouch-B）檢查，選擇右側(cè)腋前線至右側(cè)腋中線第7、8、9肋間，連續(xù)成功檢測(cè)≥10次，以肝硬度值（stiffness）表示，單位為kPa。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件行資料整理和分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic回歸模型分析影響CHB患者發(fā)生明顯肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組CHB患者肝組織病理學(xué)特點(diǎn)比較 在顯微鏡下觀察，HBeAg陰性CHB患者肝細(xì)胞廣泛氣球樣變伴瘀膽，匯管區(qū)輕-中度擴(kuò)大，中等量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維組織增生，局部呈假小葉形成趨勢(shì)，病理學(xué)診斷為G1-2S2-3；HBeAg陽(yáng)性CHB患者肝細(xì)胞呈廣泛而顯著水腫變性，匯管區(qū)明顯擴(kuò)大，中-多量炎細(xì)胞浸潤(rùn)，纖維組織明顯增生，局部分隔肝小葉呈假小葉形成趨勢(shì)，似見個(gè)別假小葉形成，病理學(xué)診斷為G2S3-4伴早期肝硬化趨勢(shì)（圖1）。

圖1 肝組織學(xué)表現(xiàn)（HE，100×）

2.2 兩組CHB患者臨床特點(diǎn)比較 血清HBeAg陰性組年齡≥40歲者比例大于HBeAg陽(yáng)性者（P<0.05）；HBeAg陰性組患者血清 HBVDNA≥1×105copies/ml者所占比例較高（P<0.05）；HBeAg陰性組患者血清ALT和AST水平顯著低于HBeAg陽(yáng)性組（P<0.05，表1）。

表1 血清HBeAg陰性與陽(yáng)性CHB患者基線臨床資料【%，（±s）】比較

表1 血清HBeAg陰性與陽(yáng)性CHB患者基線臨床資料【%，（±s）】比較

HBeAg陽(yáng)性（n=90） HBeAg陰性（n=160） t/x P性別 男 64（71.1） 122（76.2） 0.80 0.372女26（28.9） 38（23.8）年齡（歲） ＜40 61（67.8） 53（33.1） 27.88 <0.001≥40 29（32.2） 107（66.9）HBV DNA（copies/mL） ＜1×105 5（5.6） 53（33.1） 24.57 <0.001≥1×105 85（94.4） 107（66.9）ALT（U/L） 85.2±81.3 49.6 ±44.4 4.47 <0.001 ALB（g/L） 42.3±5.1 43.1±4.3 -1.43 0.156 TBIL（μmol/L） 14.9±7.0 16.0±14.5 -0.64 0.524 AST（U/L） 52.9±43.3 37.4±29.0 3.39 0.001 GGT（U/L） 54.0±59.2 40.0±79.5 1.46 0.147 PTA（%） 94.3±14.8 97.0±14.5 -1.40 0.163 Stiffness（kPa） 11.3±10.9 8.9±9.0 1.83 0.068

2.3 兩組CHB患者肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期比較 血清HBeAg陰性組患者與陽(yáng)性患者肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期總體分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05，表2）。

2.4 不同肝纖維化分期患者臨床特征分布情況 明顯纖維化組血清高水平HBV DNA者所占比例較高（P<0.05）；明顯纖維化患者血清 ALT、AST、GGT 和Stiffness水平顯著高于非明顯纖維化組（P<0.05），而ALB和PTA水平顯著低于非明顯纖維化組（P<0.05，表3）。

表2 血清HBeAg陰性與陽(yáng)性CHB患者肝組織炎癥分級(jí)和纖維化分期 [n(%)]比較

2.5 影響CHB患者發(fā)生明顯肝纖維化的多因素Logistic分析 將單因素分析中有意義的自變量納入多因素Logistic回歸分析，采用向前似然比法，引入變量標(biāo)準(zhǔn)為ɑλ＝0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為α出＝0.10。以CHB患者是否存在明顯纖維化（無(wú)明顯纖維化=0，明顯纖維化=1）為因變量，結(jié)果顯示，年齡≥40歲、HBV DNA水平高、PTA低和Stiffness水平高為CHB患者存在明顯肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表3 不同肝纖維化分期患者臨床特征分布情況【%，（±s）】比較

非明顯纖維化（n=83） 明顯纖維化（n=167） t/x2 P性別 男 61（73.5） 122（76.2） 0.05 0.817女22（26.5） 38（23.8）年齡（歲） ＜40 45（54.2） 69（41.3） 3.72 0.054≥40 38（45.8） 98（58.7）HBV DNA（copies/mL） ＜1×105 29（34.9） 29（17.4） 9.61 0.002≥1×105 54（65.1） 138（82.6）HBeAg 陰性 55（66.3） 105（62.9） 0.28 0.599陽(yáng)性 28（33.7） 62（37.1）ALT（U/L） 49.0±42.6 69.1±69.6 -2.41 0.017 ALB（g/L） 43.8±4.1 42.3±4.8 2.37 0.018 TBIL（μmol/L） 13.7±8.2 16.5±13.9 -1.66 0.097 AST（U/L） 32.9±29.4 48.0±37.3 -3.21 0.002 GGT（U/L） 29.3±24.8 52.9±86.6 -2.43 0.016 PTA（%） 102.9±13.7 92.5±13.8 5.61 <0.001 Stiffness（kPa） 6.5±4.8 11.4±11.1 -3.90 <0.001

3 討論

相關(guān)研究表明HBV DNA定量可作為診斷和治療慢性乙型肝炎一項(xiàng)重要指標(biāo)[2-6]。在本組CHB患者中，HBV DNA水平≥1×105copies/ml的患者在HBeAg陽(yáng)性組所占比例較高。在HBV DNA定量方面，有研究認(rèn)為HBeAg陽(yáng)性CHB患者HBV復(fù)制水平較HBeAg陰性CHB患者高[7-10]。本研究HBeAg陽(yáng)性組HBV DNA定量≥1×105copies/ml的比例明顯較HBeAg陰性組高，可能與HBeAg存在時(shí)能引起免疫耐受，使HBV逃避了機(jī)體自身的免疫清除，但是隨著血清HBeAg的消失，肝細(xì)胞內(nèi)HBV復(fù)制會(huì)不斷增加，可造成血清HBsAg水平升高，再次引起機(jī)體免疫反應(yīng)，引導(dǎo)更多的細(xì)胞毒性T細(xì)胞進(jìn)入肝組織對(duì)已感染的肝細(xì)胞進(jìn)行攻擊，導(dǎo)致肝損害加重[11-15]。

進(jìn)一步分析肝組織纖維化與年齡、ALT、AST水平和HBV DNA定量之間的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，167例明顯纖維化組血清高HBV DNA載量患者所占比例較高，這一研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究報(bào)道相同[16-18]。有研究認(rèn)為CHB患者肝組織纖維化分期與HBV DNA水平呈正相關(guān)，并據(jù)此推測(cè)HBV DNA高水平復(fù)制可反映明顯的肝組織纖維化[17]。但同時(shí)也有研究結(jié)果認(rèn)為HBeAg陰性CHB患者纖維化分期與HBV DNA水平無(wú)關(guān)[19，20]。本研究單因素分析發(fā)現(xiàn)明顯纖維化患者血清ALT、AST、GGT和Stiffness水平高于非明顯纖維化組，與同類研究結(jié)果相似。有研究表明慢性乙型肝炎患者血清ALT水平超過(guò)正常值上限時(shí)，其水平與肝纖維化進(jìn)展程度呈正相關(guān)[19]。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)在HBeAg陰性組ALT水平與HBV DNA定量呈正相關(guān)。經(jīng)過(guò)多因素Logistic回歸分析結(jié)果表明，年齡≥40歲、HBV DNA水平高、PTA水平低和肝臟Stiffness水平高為CHB患者存在明顯肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在Fibroscan檢測(cè)的肝臟硬度值方面，有研究顯示[13]硬度值隨著肝纖維化程度的加重而升高，并能夠較好地將不同程度的肝纖維化加以區(qū)分，提示Fibroscan檢測(cè)在診斷肝纖維化分期方面與肝臟穿刺病理學(xué)活檢行肝纖維化分期有較好的一致性，在部分不適宜行肝臟穿刺的患者可以采用無(wú)創(chuàng)的Fibroscan檢測(cè)替代肝臟穿刺活檢。