恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化伴肝源性糖尿病患者療效及其對(duì)糖代謝指標(biāo)的影響

葛建祥，孫曄子，趙云

肝源性糖尿病（hepatogenous diabetes，HD）指繼發(fā)于各種慢性肝實(shí)質(zhì)損害的糖尿病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，慢性乙型肝炎患者出現(xiàn)HD的幾率為24%～39%[1，2]。隨著對(duì)慢性肝病生理和病理過程的深入研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病可發(fā)生于乙型肝炎肝硬化的任何階段，且隨著病情進(jìn)展，糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，而糖尿病會(huì)加重肝損傷，加快肝纖維化進(jìn)程，形成惡性循環(huán)。目前，臨床尚無治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD的特效藥物，常給予胰島素和護(hù)肝藥物治療，但療效并不盡如人意。邵斐等[3]指出，乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD患者HBV復(fù)制活躍，可能加重肝細(xì)胞壞死、肝纖維化，影響降糖效果。因此，臨床應(yīng)重視對(duì)乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD患者的抗病毒治療。恩替卡韋是目前有效的抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）藥物之一，能有效抑制病毒復(fù)制，減輕肝細(xì)胞受損。有研究[4，5]研究報(bào)道，恩替卡韋與拉米夫定治療失代償期乙型肝炎肝硬化可取得較好的抗病毒效果。本研究探討了恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD患者的療效及其對(duì)糖代謝和肝纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2013年2月～2016年2月在我院接受治療的乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD患者84例，男性58例，女性26例；年齡35～78歲，平均年齡（53.3±3.7）歲。病程6個(gè)月～15年，平均（7.6±1.0）年。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)修訂的慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[6]，其中肝功能Child-Pugh A級(jí)38例，B級(jí)25例，C級(jí)21例。HD的診斷符合肝源性糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，即糖尿病發(fā)生之前有明確的乙型肝炎病史，或同時(shí)出現(xiàn)，但糖耐量的好轉(zhuǎn)和惡化與肝功能改變相關(guān)。納入患者未應(yīng)用過抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑治療，治療依從性高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①由丙型肝炎或酒精性肝病等引起的肝硬化，或由甲狀腺疾病、垂體疾病等引起的糖代謝異?；?型糖尿??；②存在肝性腦病或消化道出血史；③精神疾患；④對(duì)恩替卡韋過敏；⑤妊娠期或哺乳期婦女。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組42例和對(duì)照組42例，兩組患者性別、年齡、病程、肝功能Chlid-Pugh分級(jí)方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者了解研究計(jì)劃并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者入院后，給予糖尿病飲食，根據(jù)血糖水平給予針對(duì)性治療，當(dāng)空腹血糖（fasting blood-glucose，F(xiàn)BG）為 7.0～8.2 mmol/L 時(shí)，僅給予糖尿病飲食，避免靜脈輸注葡萄糖。對(duì)FBG為8.3～12.0 mmol/L的患者，給予諾和靈30R皮下注射，1次/d。對(duì)FBG＞12.0 mmol/L的患者，給予諾和靈早、晚餐前30 min皮下注射。根據(jù)患者血糖水平控制用藥劑量，同時(shí)給予還原型谷胱甘肽、利尿劑、促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素等治療；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋（江西青峰藥業(yè)有限公司）0.5 mg口服，1次/d，觀察48 w。

1.3 檢測(cè)與檢查 采用熒光定量PCR法測(cè)定血清HBV DNA（上海復(fù)星醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司，病毒學(xué)應(yīng)答：血清 HBV DNA＜1 000 copies/mL）；使用日本日立7080型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能和血糖指標(biāo)【日立高新技術(shù)株式會(huì)社，包括餐后2 h血 糖 （2 hour postprandial blood glucose，2 h PBG）、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）】；采用放射免疫法測(cè)定空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS，天津協(xié)和醫(yī)藥，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=FBG×FINS/22.5）；采用放射免疫法測(cè)定血清層黏連蛋白（laminin，LN）、血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前膠原（procollagen Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（typeⅣ collagen，Ⅳ-C）水平（上海海研醫(yī)學(xué)生物技術(shù)中心）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，采用Pearson相關(guān)分析，P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病毒學(xué)應(yīng)答情況比較 在治療48 w末，觀察組33例（78.6%）患者出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，對(duì)照組僅7例（16.7%）出現(xiàn)自發(fā)血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較 在治療48 w末，兩組血清TBIL、ALT均較治療前下降，ALB較治療前上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血清TBIL和ALT水平低于對(duì)照組，ALB高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.3 兩組治療前后糖代謝指標(biāo)比較 在治療48 w末，兩組 FBG、2h PBG、HbA1c、FINS 和 HOMA-IR均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組 FBG、2h PG、HbA1c、FINS 和 HOMA-IR 水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.4 兩組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 在治療48 w末，兩組血清LN、HA、PCⅢ、Ⅳ-C水平均較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組血清LN、HA、PCⅢ和Ⅳ-C水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 治療期間所有患者均耐受良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) TBIL（μmol/L） ALT（IU/L） ALB（g/L）觀察組 治療前 42 48.4±6.3 112.5±19.3 32.2±2.1治療48 w 42 21.2±4.2① 43.3±12.7① 39.4±1.8①對(duì)照組 治療前 42 49.6±7.1 109.6±20.1 32.0±2.4治療48 w 42 36.1±5.3 77.1±15.2 33.9±3.4

表2 兩組糖代謝指標(biāo)（±s）比較

表2 兩組糖代謝指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) FBG（mmol/L） 2h PBG（mmol/L） HbA1c（%） FINS（mU/L） HOMA-IR觀察組 治療前 42 8.5±1.6 14.2±2.1 10.6±0.9 16.2±4.1 3.7±0.9治療48 w 42 5.3±0.7① 7.1±1.5① 6.1±0.6① 10.5±2.6① 2.1±0.7①對(duì)照組 治療前 42 8.6±1.6 14.1±2.2 10.7±0.9 16.5±4.5 3.6±0.9治療 48 w 42 6.8±0.8 10.3±1.6 7.8±0.7 15.6±4.0 3.1±0.6

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）比較

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) LN HA PCⅢ Ⅳ-C觀察組 治療前 42 325.3±76.3 175.3±53.6 218.4±42.3 168.4±35.6治療 48 w 42 144.3±54.2① 81.7±38.7① 116.3±31.4① 71.2±42.9①對(duì)照組 治療前 42 321.4±78.9 178.9±57.3 221.6±43.6 166.2±36.8治療 48 w 42 177.3±63.5 123.1±41.9 165.7±28.6 124.7±39.1

3 討論

HBV感染已成為全球性衛(wèi)生問題，可引起肝細(xì)胞損傷，是肝硬化和肝癌的首要病因[8]。肝臟是參與個(gè)體正常糖代謝、維持血糖穩(wěn)定的關(guān)鍵器官之一。另外，肝臟還參與胰島素對(duì)糖代謝的作用和胰島素降解與清除。一旦肝實(shí)質(zhì)受損，可引起糖代謝功能異常[9]。研究報(bào)道，當(dāng)肝功能低下時(shí)，靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性下降，出現(xiàn)胰島素抵抗[10]。有研究報(bào)道，HD的發(fā)生是胰島素抵抗和胰島素分泌障礙的共同結(jié)果[11]。目前，肝硬化致胰島素抵抗的機(jī)制尚不明確，可能與肝硬化患者肝實(shí)質(zhì)受損，對(duì)血漿胰高血糖素和生長(zhǎng)激素等胰島素拮抗物的滅活減少有關(guān)。外周組織胰島素受體數(shù)目減少及生理作用下降，對(duì)胰島素生理作用的敏感性降低。炎性因子及炎性介質(zhì)生成增多，導(dǎo)致胰島素分泌細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路上的胰島素受體底物酪氨酸磷酸化降低，而絲氨酸/蘇氨酸磷酸化增強(qiáng)，致骨骼肌等組織發(fā)生胰島素抵抗，也可加重已存在的肝臟胰島素抵抗。HBV還可能會(huì)直接損傷胰腺，破壞胰島素的正常分泌[12，13]。

恩替卡韋是一種強(qiáng)效選擇性鳥嘌呤核苷類似物，其機(jī)制為作用于HBV DNA聚合酶區(qū)，取代病毒復(fù)制過程中延長(zhǎng)聚合酶鏈所需結(jié)構(gòu)的相似核苷，終止鏈延長(zhǎng)，抑制病毒復(fù)制[14，15]。Boglione et al[16]指出，恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化可有效抑制病毒復(fù)制，降低HBV DNA水平。林小萍等[17]研究報(bào)道，恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率高達(dá)76.7%。國(guó)內(nèi)研究指出，恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎患者，可減輕肝纖維化的發(fā)生[18，19]。

本研究觀察組病毒學(xué)應(yīng)答率明顯高于對(duì)照組，說明恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD患者可抑制病毒復(fù)制。觀察組治療后肝功能、肝纖維和糖代謝指標(biāo)均明顯改善，且改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可能與恩替卡韋能抑制病毒復(fù)制，減輕肝組織炎癥和纖維化，使肝臟恢復(fù)對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮護(hù)肝和降糖的效果。有研究[20，21]指出，肝纖維化可能促進(jìn)了胰島素抵抗的發(fā)展，最終導(dǎo)致HD的發(fā)生，而高血糖也可能參與和促進(jìn)了肝硬化進(jìn)展。

綜上所述，恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD患者，不僅有效抑制了病毒復(fù)制，降低HBV DNA水平，減輕肝纖維化，促使肝功能恢復(fù)，還可降低血糖水平，減輕胰島素抵抗，緩解HD病情。但本研究病例數(shù)較少，有待擴(kuò)大研究對(duì)象，進(jìn)行大范圍、多中心、前瞻性研究證實(shí)。恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化并發(fā)HD患者的長(zhǎng)期療效及患者耐受情況還有待于進(jìn)一步分析。