恩替卡韋聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片治療失代償期乙型肝炎肝硬化臨床療效觀察

李波，鄧存良

大約有四分之一的慢性乙型肝炎患者可能會(huì)發(fā)展成為肝硬化[1]。在疾病的早期，由于肝臟代償功能較強(qiáng)可無明顯癥狀。隨著病變進(jìn)展，患者會(huì)進(jìn)入失代償期肝硬化，從而出現(xiàn)較為嚴(yán)重的臨床癥狀和各種并發(fā)癥，預(yù)后極差。研究表明，未經(jīng)過治療的失代償期肝硬化患者5 a病死率高達(dá)84%[2]。目前，治療失代償期乙型肝炎肝硬化的主要方法是口服抗病毒藥物，以抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）復(fù)制。恩替卡韋是一種強(qiáng)效的口服核苷酸類似物，已在多項(xiàng)臨床研究中顯示對(duì)乙型肝炎肝硬化患者具有良好的抗病毒療效[3]。近年來，越來越多的研究表明腸道菌群紊亂與慢性肝臟疾病關(guān)系密切，菌群失調(diào)的嚴(yán)重程度與肝臟疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。本研究應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例選擇 2015年3月～2017年8月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者120例，男性86例，女性34例；平均年齡（51.2±6.2）歲。符合《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，排除以下患者：1）感染人類免疫缺陷病毒或其他肝炎病毒；2）合并酒精性、自身免疫性或膽汁淤積性肝??；3）伴有惡性腫瘤、嚴(yán)重心臟病、糖尿病，腎功能損害；4）孕婦或哺乳期婦女。該研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，全部入組患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將患者隨機(jī)分為對(duì)照組60例和觀察組60例，兩組在性別、年齡、病程和肝功能Child-Pugh分級(jí)等一般資料方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），具有可比性。給予對(duì)照組患者恩替卡韋分散片（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019）0.5 mg口服，1次/d；觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片（內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S19980004）2 g口服，3次 /d。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 使用西門子ADVIA2400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用Snibe MAGLUMI 4000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清透明質(zhì)酸（HA）、層粘連蛋白（LN）、三型前膠原N 端肽（PIIIP）和Ⅳ型膠原（C-IV，深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司）；使用羅氏 LightCycler 480熒光PCR分析儀檢測(cè)血清HBV DNA【羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司】；使用法國(guó) Stago-evolution全自動(dòng)血凝儀檢測(cè)凝血酶原時(shí)間（PT，法國(guó)Stago公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用配對(duì)樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)。P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）變化比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

ALB（g/L）26.6±5.3 30.2±5.3 34.4±4.2 26.4±3.0 32.5±4.2①治療 24 w 57 32.2±3.2 16.2±1.3 9.54±1.25 37.8±2.3①

2 結(jié)果

2.1 兩組肝功能指標(biāo)變化比較 治療前，兩組各項(xiàng)肝功能指標(biāo)水平比較無顯著性差異（P>0.05）；在治療12 w和24 w，觀察組血清ALB水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05，表1）。

2.2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)變化比較 治療前，兩組各項(xiàng)血清肝纖維化指標(biāo)比較無顯著性差異（P>0.05）；在治療12 w和24 w，觀察組血清HA、PIIIP、LN和C-IV水平顯著低于對(duì)照組（P<0.05，表2）。

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（±s）變化比較

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（±s）變化比較

與對(duì)照組比，①P<0.05

例數(shù) HA（ng/ml） P III P（pg/ml） LN（ng/ml） C-IV（ng/ml）對(duì)照組 治療前 60 258.6±32.3 254.6±45.4 159.5±35.3 183.2±53.5治療 12 w 60 190.5±31.3 156.4±41.2 95.2±20.3 122.3±20.2治療 24 w 50 102.3±17.5 109.4±11.4 75.3±10.3 96.2±10.3觀察組 治療前 60 256.5±31.2 259.5±40.2 150.2±31.3 185.2±40.1治療12 w 60 100.3±20.2① 105.3±31.5① 80.2±19.3① 102.5±19.2①治療 24 w 57 90.5±16.3 95.3±14.6 65.2±15.1① 85.5±8.5①

2.3 兩組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 治療前，兩組血清HBV DNA水平比較無顯著性差異（P>0.05）。治療后，兩組血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率無顯著性差異（P>0.05，表3）。

表3 兩組血清HBV DNA水平（±s）和轉(zhuǎn)陰率（%）比較

表3 兩組血清HBV DNA水平（±s）和轉(zhuǎn)陰率（%）比較

例數(shù) HBV DNA水平（lg copies/ml） HBVDNA轉(zhuǎn)陰對(duì)照組 治療前 60 6.4±1.1 -治療后 12 w 60 3.2±1.2 48（80.0）治療后 24 w 50 1.7±0.3 54（90.0）觀察組 治療前 60 6.7±2.5 -治療后 12 w 60 3.0±1.5 50（83.3）治療后 24 w 57 1.0±0.1 60（100.0）

2.4 兩組并發(fā)癥和生存率比較 在治療12 w和24 w，觀察組發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）5例（8.3%）和2例（3.3%），顯著低于對(duì)照組的10例（16.7%）和8例（13.3%，P<0.05）；在治療24 w末，觀察組死亡3例（5%），而對(duì)照組死亡10例（16.7%，P<0.05）。

3 討論

乙型肝炎肝硬化是HBV感染導(dǎo)致的嚴(yán)重疾病，可以分為代償期和失代償期。當(dāng)肝硬化發(fā)展到失代償期時(shí)，主要表現(xiàn)為肝功能受損和門靜脈高壓癥，可出現(xiàn)消化道出血、肝性腦病、感染以及頑固性腹水等并發(fā)癥[7]，嚴(yán)重時(shí)患者會(huì)發(fā)生進(jìn)行性肝功能衰竭而導(dǎo)致死亡[8]。乙型肝炎肝硬化的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為HBV不斷復(fù)制導(dǎo)致活動(dòng)性肝炎反復(fù)發(fā)作是疾病發(fā)生的最主要原因。因此，在臨床上給予患者抗病毒藥物已經(jīng)成為治療的主要方法[9]。恩替卡韋是一種選擇性抑制HBV復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，具有極強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制、降低血清HBV DNA水平的作用[10]，且未見明顯的不良反應(yīng)和線粒體毒性，是一種安全性較高的治療乙型肝炎的有效藥物，在臨床上應(yīng)用較廣泛[11]。近年來，隨著研究的深入，有關(guān)腸道微生物菌群在病毒性肝炎發(fā)生發(fā)展中所發(fā)揮的作用逐漸引起了學(xué)者們的重視[12，13]。有報(bào)道指出CHB和慢性丙型肝炎患者血液脂多糖（LPS）、腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（I-FABP）、炎性因子可溶性 CD14（sCD14）和白細(xì)胞介素16（IL-16）水平均增高[14]。有理論認(rèn)為腸道與肝臟的相關(guān)性不僅表現(xiàn)在解剖結(jié)構(gòu)的緊密相連，而且兩者在生理功能方面構(gòu)成了“腸肝軸”。腸道共生菌群的改變，例如菌群豐度或菌群組成的改變，都會(huì)影響腸道中的免疫微環(huán)境[15，16]，進(jìn)而引發(fā)劇烈的免疫反應(yīng)，影響乙型肝炎的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者也將這種腸道與肝臟系統(tǒng)功能上相互關(guān)聯(lián)的影響稱為“肝腸對(duì)話”[17]。

基于腸道微生物菌群對(duì)病毒性肝炎的影響，可利用益生菌改善腸道微環(huán)境輔助治療慢性乙型肝炎患者。何偉鋒等人[18]評(píng)價(jià)了恩替卡韋聯(lián)合益生菌治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的療效，發(fā)現(xiàn)同時(shí)給予恩替卡韋和益生菌的觀察組患者在1年的治療后，肝功能生化指標(biāo)、血清內(nèi)毒素水平和自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生率均明顯優(yōu)于或低于僅接受恩替卡韋治療的對(duì)照組，提示兩者聯(lián)合用藥在治療失代償期乙型肝炎肝硬化方面具有較好的療效。王寶根[19]等人觀察了利用雙腸溶歧三聯(lián)活菌膠囊治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的效果，發(fā)現(xiàn)肝臟功能和腹水等觀察指標(biāo)在治療前后比較均有明顯的改善，與對(duì)照組比，加用了益生菌的觀察組治療后血清ALT、AST和TBIL水平顯著降低。在本研究中，我們探討了雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片聯(lián)合恩替卡韋治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效。所得到的結(jié)果顯示在給藥后12周和24周觀察組患者的臨床療效均顯著優(yōu)于同一時(shí)點(diǎn)的對(duì)照組，各項(xiàng)指標(biāo)的比較結(jié)果也顯示兩組患者的肝功能指標(biāo)、肝纖維化指標(biāo)和血清HBV DNA水平較治療前均顯著改善，而且觀察組患者的上述指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于對(duì)照組；在治療后24周，觀察組患者自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎發(fā)生率、并發(fā)癥和遠(yuǎn)期病死率均顯著低于同一時(shí)間點(diǎn)的對(duì)照組。本研究所得到的研究結(jié)果與之前學(xué)者報(bào)道一致，提示益生菌類藥物聯(lián)合抗病毒藥物能夠有效地治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者。

除此之外，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群不僅可以影響肝臟疾病的發(fā)生，甚至有人認(rèn)為腸道菌群是人體的“第二大腦”，腸道菌群可以與大腦之間通過形成“腦-腸軸”改變腦功能，影響神經(jīng)性疾病的發(fā)生與發(fā)展[20]。這種相關(guān)性依賴于腸道菌群與大腦之間互通的復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，這一觀點(diǎn)也為治療失代償期乙型肝炎肝硬化患者并發(fā)肝性腦病等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥提供了新的治療思路。目前，在臨床上已經(jīng)有文獻(xiàn)開始探討應(yīng)用益生菌聯(lián)合常規(guī)治療方法治療肝性腦病患者，得到的結(jié)果也提示了益生菌的有效治療作用[21-25]。