含血停搏液中添加注射用心肌肽在重癥瓣膜外科術(shù)中的應(yīng)用研究

張 力，周成斌，李冠華，彭 東，羅智超，林中林，章曉華

心肌保護(hù)是體外循環(huán)心臟手術(shù)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，常使用低溫和高鉀停搏液灌注。在停搏液中加入藥物以加強(qiáng)心肌保護(hù)作用是臨床上常用的方法。心肌肽是從乳豬心室肌中提取的含有顯著生物活性小分子多肽的生化藥品，已有研究表明［1］，它可直接作用于心肌細(xì)胞，促進(jìn)心肌在多種損傷因素下的修復(fù)，提高心肌代謝功能，對抗心肌缺血再灌注損傷。針對重癥瓣膜外科手術(shù)患者，本研究團(tuán)隊(duì)在含血停搏液內(nèi)添加心肌肽，以期獲得更好的心肌保護(hù)效果。為評價心肌肽在重癥瓣膜外科手術(shù)中的心肌保護(hù)作用，對2016年的病例進(jìn)行了回顧性研究。

1 資料與方法

1．1 臨床資料及分組 2016年1月至12月93例術(shù)前超聲心動圖提示左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricu?lar ejection fraction，LVEF）＜50%同時合并大左室的重癥瓣膜病變患者，其中男性65例，女性28例。手術(shù)類型包括主動脈瓣置換術(shù)37例、主動脈瓣置換術(shù)＋二尖瓣置換術(shù)／成形術(shù)12例、主動脈瓣置換術(shù)＋二尖瓣置換／成形術(shù)＋三尖瓣成形術(shù)44例。根據(jù)是否使用心肌肽分為心肌肽組（47例）和對照組（46例）。

患者入手術(shù)室后進(jìn)行靜吸復(fù)合麻醉，正中開胸建立體外循環(huán)。兩組患者均在中低溫體外循環(huán)心臟停搏下進(jìn)行瓣膜手術(shù)，使用STOCKERⅢ型或Ⅴ型人工心肺機(jī)，MAQUET或SORIN INSPIER進(jìn)口膜式氧合器，常規(guī)超濾。心肌肽組僅在第一次含血停搏液中一次性添加心肌肽3 mg／kg（參考藥品說明書圍術(shù)期總劑量），對照組的含血停搏液中不添加心肌肽，灌注時間均為4～5 min。間隔20～30 min灌注一次，后期含血停搏液中均不含任何額外添加藥物。

1．2 資料收集 對比圍術(shù)期LVEF的變化，檢測心肌酶譜，包括肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CKMB）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），肝腎功能檢測包括血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN），肌酐（creati?nine，Cr），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（glutamic－ pyruvic transaminase，ALT），總膽紅素（total bilirubin，TBIL）。數(shù)據(jù)采集時間分別是術(shù)前、術(shù)后24 h及術(shù)后48 h。記錄ICU時間和術(shù)后血管活性藥物使用情況等指標(biāo)。術(shù)后血管活性藥物指數(shù)根據(jù)公式換算：多巴胺×1＋多巴酚丁胺×1＋腎上腺素×100＋去甲腎上腺素×100＋異丙腎上腺素×100＋米力農(nóng)×15，并進(jìn)行量化比較。

1．3 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 19．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有數(shù)據(jù)資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0．05表示有顯著性差異。

2 結(jié) 果

2．1 一般臨床資料比較 心肌肽組與對照組在患者年齡、體重、體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間和ICU時間等方面均無顯著性差異（P＞0．05）。心肌肽組主動脈開放后自動復(fù)跳率顯著高于對照組（P＜0．05），見表 1。

2．2 圍術(shù)期心功能和肝腎功能比較 分別比較兩組術(shù)前LVEF、CK、CKMB和LDH結(jié)果無顯著差異（P＞0．05）。 心肌肽組患者術(shù)后 24 h、48 h的 LVEF恢復(fù)程度均顯著優(yōu)于對照組（P＜0．05），心肌酶譜結(jié)果示術(shù)后48 h心肌肽組的CK、LDH恢復(fù)程度顯著優(yōu)于對照組（P＜0．05），術(shù)后24 h心肌肽組CKMB恢復(fù)程度顯著優(yōu)于對照組（P＜0．05）。兩組患者圍術(shù)期肝腎功能比較無顯著性差異（P＞0．05）。見表2。

表1 兩組臨床資料對比（±s）

表1 兩組臨床資料對比（±s）

年齡（歲） 57．23±11．301 56．59±13．518 0．803體重（kg） 57．563±10．336 59．341±11．703 0．439體外循環(huán)時間（min） 154．127±58．139 141．739±42．675 0．245主動脈阻斷時間（min） 103．106±35．680 96．587±29．311 0．339自動復(fù)跳率（%） 88．2 79．4 0．026 ICU 時間（h） 127．680±142．790 127．978±113．340 0．991

2．3 血管活性藥物使用比較 心肌肽組入ICU時血管活性藥物指數(shù)顯著低于對照組（P＜0．05），而在術(shù)后24 h和48 h，血管活性藥物使用比較無顯著性差異（P＞0．05）。 見表 3。

表3 兩組血管活性藥物使用比較（±s）

表3 兩組血管活性藥物使用比較（±s）

入 ICU 時 7．3±4．1 9．2±5．0 0．034術(shù)后 24 h 4．3±2．1 5．0±2．3 0．287術(shù)后 48 h 2．3±1．0 2．5±2．1 0．362

3 討 論

體外循環(huán)心臟手術(shù)中存在心肌缺血再灌注損傷。心肌肽是一種多肽類活性物質(zhì)，越來越多的研究表明多肽可以對抗多種器官和組織的缺血再灌注損傷［2］。在一系列的動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，心肌肽對缺血再灌注多種因素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷具有抵抗作用，可通過減少心肌酶釋放及心肌脂質(zhì)過氧化，提高心室肌清除氧自由基的能力［3－5］，改善缺血再灌注損傷心肌的能量代謝，增加冠狀動脈流量，提高幼鼠心功能［6］，提高膜脂質(zhì)的流動性，維持細(xì)胞膜的功能［7］，減輕受損心肌的變性、壞死反應(yīng)［8］，還能通過抑制心室肌細(xì)胞內(nèi)向鈣電流［9］，豚鼠心室肌細(xì)胞鈉電流［10］和內(nèi)向整流鉀電流［11］，減少惡性心律失常的發(fā)生。在小型豬急性心肌缺血再灌注模型上靜脈輸注心肌肽素可通過減少梗死區(qū)細(xì)胞凋亡保護(hù)心?。?2］。

表2 兩組患者圍術(shù)期心肌酶和肝腎功能的比較（±s）

表2 兩組患者圍術(shù)期心肌酶和肝腎功能的比較（±s）

LVEF（%） 術(shù)前 42．173±0．841 41．659±0．846 0．668術(shù)后 24 h 50．608±9．497 39．457±8．878 0．000術(shù)后 48 h 51．630±12．151 43．808±11．138 0．002 CK（U／L） 術(shù)前 82．608±43．387 78．595±39．913 0．644術(shù)后 24 h 521．478±227．895 553．702±282．498 0．547術(shù)后 48 h 412．217±232．101 521．655±235．032 0．049 CKMB（U／L） 術(shù)前 11．526±4．354 11．644±3．575 0．886術(shù)后 24 h 59．902±28．723 93．191±53．625 0．048術(shù)后 48 h 39．406±19．071 48．544±62．761 0．347 LDH（U／L） 術(shù)前 246．021±57．706 231．297±53．006 0．183術(shù)后 24 h 444．456±120．123 486．659±355．222 0．447術(shù)后 48 h 475．173±119．188 560．506±264．438 0．049 BUN（U／L） 術(shù)前 7．371±2．582 7．245±3．972 0．847術(shù)后 24 h 10．350±5．665 10．421±6．672 0．663術(shù)后 48 h 14．321±4．718 14．390±5．372 0．659 Cr（μmol／L） 術(shù)前 103．043±42．181 109．564±56．021 0．130術(shù)后 24 h 145．062±52．133 150．615±71．628 0．506術(shù)后 48 h 169．344±80．501 166．740±72．531 0．943 ALT（U／L） 術(shù)前 25．302±18．173 24．577±22．388 0．179術(shù)后 24 h 69．344±58．735 54．473±66．021 0．821術(shù)后 48 h 83．165±65．207 95．375±80．147 0．213 TBIL（μmol／L） 術(shù)前 18．14±10．373 17．157±10．383 0．144術(shù)后 24 h 39．051±20．100 36．597±21．069 0．722術(shù)后 48 h 30．187±21．964 28．137±19．639 0．239

心肌缺氧和供氧不足直接影響心肌細(xì)胞的存活［13］。心肌肽作為心臟外科手術(shù)圍術(shù)期心肌保護(hù)藥物，在既往的研究中發(fā)現(xiàn)［14］，從心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)角度觀察，使用了心肌肽的患者心肌組織病變分值用藥后較用藥前顯著降低，與對照組比較降低更為顯著，說明在停搏液中給予心肌肽可減輕心肌缺血再灌注損傷，并且可持續(xù)釋放以改善缺血再灌注損傷后的心功能［15］。同時有報(bào)道證實(shí)注射用心肌肽在心臟手術(shù)圍手術(shù)期對人體重要器官無明顯影響［16］，使用是安全的。

重癥瓣膜病變患者心功能差，在圍術(shù)期容易產(chǎn)生嚴(yán)重的心律失常，術(shù)后心功能恢復(fù)困難，因此術(shù)中的心肌保護(hù)尤為重要。本研究經(jīng)過回顧性分析，也進(jìn)一步證實(shí)心肌肽在重癥瓣膜替換術(shù)中的心肌保護(hù)作用。注射用心肌肽作為內(nèi)源性心肌保護(hù)藥物，考慮其機(jī)制是直接作用于心肌細(xì)胞，通過調(diào)動心肌細(xì)胞自身代謝功能，提高耐受能力，達(dá)到細(xì)胞保護(hù)、損傷修復(fù)的效果，因此在本研究中將使用總量為3 mg／kg的心肌肽全部加入停搏液用于心肌局部，灌注時間持續(xù)4～5 min，以進(jìn)一步加強(qiáng)術(shù)中心肌保護(hù)作用。研究結(jié)果證實(shí)含血停搏液中添加心肌肽的患者術(shù)后左室收縮功能明顯恢復(fù)，且顯著優(yōu)于對照組，入ICU時血管活性藥物使用顯著減少，從心功能恢復(fù)方面證實(shí)心肌肽對術(shù)后心功能的快速恢復(fù)有一定效果，對受損心肌有一定保護(hù)作用。術(shù)后沒有維持使用心肌肽，術(shù)后24 h和48 h兩組的血管活性藥物用量均減少，差異不顯著。CK、CKMB、LDH是早期反應(yīng)心肌損傷的特異指標(biāo)，本研究中發(fā)現(xiàn)心肌肽組術(shù)后CK、CKMB、LDH恢復(fù)程度與對照組比較差異顯著，可以從心肌酶學(xué)方面證實(shí)心肌肽的心肌保護(hù)作用。從用藥安全方面觀察，BUN、Cr含量是腎功能最敏感、最特異的檢測指標(biāo)，直接反映了腎小球的濾過功能，而ALT和TBIL是肝臟受損最常用、簡單和靈敏的指標(biāo)，研究對比兩組患者術(shù)后肝腎功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)單次使用心肌肽對肝腎功能影響不大，在心臟手術(shù)中的使用是安全、可靠的。

4 結(jié) 論

含血停搏液中添加注射用心肌肽在重癥瓣膜外科手術(shù)中具有一定的心肌保護(hù)作用。