低劑量齊拉西酮聯(lián)用低劑量舍曲林治療首發(fā)精神分裂癥的隨機(jī)對照研究

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精神分裂癥(schizophrenia，SCZ)是一種高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率和高疾病負(fù)擔(dān)的慢性重型精神疾病，對人類健康危害極大，罹患SCZ病人給其家庭和社會造成巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，已成為全球衛(wèi)生保健和衛(wèi)生資源的沉重負(fù)擔(dān)。SCZ主要臨床癥狀包括陽性、陰性、情感和認(rèn)知癥狀等，但SCZ的病因迄今未明[1]，目前主要治療手段是長期大劑量服用抗精神病藥物對癥治療。無論是典型抗精神病藥物，還是非典型抗精神病藥物對陽性癥狀的消除作用療效確切，對陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知癥狀的消除作用均不佳。20%～40%的首發(fā)SCZ病人陰性癥狀持續(xù)殘留存在，大腦前額葉皮層多巴胺(DA)的相對缺乏及5-羥色胺(5-HT)功能不足產(chǎn)生陰性癥狀，皮層下多巴胺功能亢進(jìn)產(chǎn)生陽性癥狀[2-4]。臨床上SCZ病人幾乎均同時(shí)存在陽性癥狀和陰性癥狀[5]。因此，SCZ的治療需尋找一種既能提高皮層額葉DA功能和5-HT功能，又能降低皮層下DA功能亢進(jìn)的藥物，既能提高皮層D1受體，又阻滯皮層下D2受體的藥物，然而迄今尚未發(fā)現(xiàn)有這樣的藥物。本研究使用兩種藥物聯(lián)合治療SCZ病人的各種癥狀，即首次嘗試使用傳統(tǒng)抗抑郁藥物舍曲林提高全腦多巴胺功能和5-HT功能，增強(qiáng)前額葉D1受體活性，改善SCZ病人的陰性癥狀，采用選擇性D2受體阻滯劑齊拉西酮抑制皮層下結(jié)構(gòu)的多巴胺功能亢進(jìn)，消除SCZ陽性癥狀。

齊拉西酮治療SCZ過程中常有延長心電圖QTc間期甚至誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(torsades de pointes，TdP)等致命性心律失常風(fēng)險(xiǎn)，且QTc間期延長程度和QTc間期延長發(fā)生率多呈劑量依賴性[6]。當(dāng)QTc間期延長>500 ms或高于基線60 ms時(shí)，誘發(fā)TdP風(fēng)險(xiǎn)可能呈指數(shù)級增加。TdP是一種致命性心律失常，可能導(dǎo)致SCZ病人猝死。有學(xué)者報(bào)道，SCZ病人使用齊拉西酮治療過程中發(fā)生心律失常甚至死亡的案例。因此，如何有效控制SCZ病人臨床癥狀同時(shí)，降低QTc間期延長程度是使用齊拉西酮治療SCZ急需解決的關(guān)鍵問題。本研究通過減少齊拉西酮治療SCZ病人的每日劑量，嘗試保證療效同時(shí)降低齊拉西酮?jiǎng)┝空嚓P(guān)性的QTC間期延長幅度從而降低TdP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年1月—2014年12月就診于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科的首發(fā)SCZ病人138例作為研究對象。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照臨床研究設(shè)計(jì)方法，所有受試者均簽署知情同意書，研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第5版》中SCZ的診斷標(biāo)準(zhǔn)；受教育年限≥9年，右利手，漢族，18歲≤年齡≤45歲；入組前未接受任何治療的首發(fā)SCZ病人；總病程≤2年；陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評分≥60分。

排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有妊娠計(jì)劃或哺乳者；近期發(fā)生急性心肌梗死、失代償性心力衰竭或有QT間期延長病史(包括先天性長QT間期綜合征)；已口服在藥效學(xué)方面延長QT間期藥物；入組前伴有嚴(yán)重心律失常者、竇性心動過緩和心肌酶異常；有酒精或藥物濫用史；極度嚴(yán)重幻覺妄想指使下傷人毀物、自殺、外跑和肇事的首發(fā)SCZ病人需緊急行改良電痙攣治療(MECT)治療或需注射氟哌啶醇盡快控制癥狀者；合并其他精神或神經(jīng)疾病者。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：治療4周～8周精神病性癥狀加重或改善不明顯；因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)不能繼續(xù)接受原治療方案需退出研究如QTc間期>485 ms，甚至出現(xiàn)TdP者；心率<50次/min，出現(xiàn)意識障礙、抽搐或暈厥者；嚴(yán)重心律失常(頻發(fā)室性心律失常、高度房室傳導(dǎo)阻滯和心房顫動等)；顯著ST-T改變或心肌酶或肌鈣蛋白異常；隨訪治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重軀體疾病須立即接受其他科室治療者；研究對象要求退出研究者等。

1.2 分組及藥物治療方案 將研究對象按就診順序編號，采用隨機(jī)數(shù)字表分為試驗(yàn)組和對照組，各69例。對照組給予齊拉西酮膠囊(商品名：思貝格，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，每粒20 mg)每日120 mg～160 mg口服治療，試驗(yàn)組給予齊拉西酮膠囊每日40 mg～80 mg和舍曲林片(商品名：左洛復(fù)，輝瑞制藥有限公司，每片50 mg)每日50 mg口服治療。兩組治療前4周～6周給予氯硝西泮片(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，每片2 mg)每日2 mg～3 mg，以盡快改善病人睡眠和控制焦慮激越癥狀。兩組均隨訪治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) 一般資料：收集兩組病人性別、年齡、受教育年限等。臨床療效評定指標(biāo)：分別于治療前(0周)及治療后第4周末、第8周末、第12周末和第24周末由兩名經(jīng)過一致性培訓(xùn)的主治醫(yī)師進(jìn)行臨床總體情況、PANSS、漢密爾頓抑郁量表-17項(xiàng)(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)、漢密爾頓焦慮量表(Hamilton Anxiety Scale，HAMA)、臨床總體印象-疾病嚴(yán)重度量表(Clinical Global Impression-Severity of Scale，CGI-S)和個(gè)人與社會表現(xiàn)量表(Personal and Social Performance Scale，PSP)等評估，并比較兩組臨床療效。心臟毒副作用指標(biāo)：分別于治療前(0周)及治療后第4周末、第8周末、第12周末、第24周末對兩組進(jìn)行心電圖檢查(記錄其QTC間期和心率)和心肌酶譜如血清肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、α-羥丁酸脫氫酶(α-HBDH)、乳酸脫氫酶(LDH)進(jìn)行測定，比較兩組口服不同劑量齊拉西酮導(dǎo)致心臟毒副作用的差異及齊拉西酮膠囊心臟毒副作用導(dǎo)致的脫落率。

2 結(jié) 果

2.1 病例完成情況 為期24周的隨訪治療過程試驗(yàn)組脫落13例，對照組脫落17例。試驗(yàn)組56例，對照組52例納入統(tǒng)計(jì)分析。

2.2 兩組一般資料比較(見表1)

表1 兩組一般資料比較

2.3 兩組臨床療效比較

2.3.1 兩組PANSS量表評分比較 治療后第8周末、第12周末和第24周末試驗(yàn)組PANSS總分和陰性癥狀分值下降幅度顯著大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，兩組陽性癥狀分值比較各時(shí)間點(diǎn)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見圖1。

*P<0.05，** P<0.01。

2.3.2 兩組各時(shí)間點(diǎn)HAMA、HAMD、PSP和CGI-S分值比較 治療后第8周末、第12周末和第24周末，試驗(yàn)組HAMD和HAMA分值下降幅度明顯大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；試驗(yàn)組PSP分值升高幅度顯著大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；試驗(yàn)組CGI-S分值下降幅度明顯大于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見圖2。

*P<0.05，** P<0.01。

2.4 兩組心臟毒副作用指標(biāo)比較

2.4.1 兩組各時(shí)間點(diǎn)心肌酶變化比較 治療后第8周末，試驗(yàn)組CK-MB、α-HBDH和LDH水平升高幅度低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)；治療后第12周末和第24周末，試驗(yàn)組CK水平升高幅度明顯低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見圖3。

2.4.2 兩組各時(shí)間點(diǎn)心電圖QTc間期和心率變化比較 治療后第4周末，試驗(yàn)組心電圖QTc間期延長幅度和心率減慢幅度低于對照組，即對照組治療后各時(shí)間點(diǎn)心率均明顯慢于試驗(yàn)組，QTc間期較試驗(yàn)組明顯延長，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見圖3。

*P<0.05，** P<0.01。

2.5 兩組脫落率比較 試驗(yàn)組2例(2.89%)和對照組8例(11.59%)因QTc間期顯著延長和(或)出現(xiàn)竇性心動過緩而脫落，試驗(yàn)組脫落率明顯低于對照組，即兩組由于齊拉西酮心臟毒副作用導(dǎo)致的脫落率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

典型抗精神病藥物主要作用于腦內(nèi)D2受體，為DA阻滯劑，已證明對幻覺和妄想等陽性癥狀有效，但對陰性癥狀、認(rèn)知功能缺陷和情感癥狀幾乎無效[7]。20%～40%的首發(fā)SCZ病人陰性癥狀持續(xù)殘留存在[8]，這是導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)、遷延及社會功能受損甚至精神殘疾的根本原因[9]。由于陰性癥狀產(chǎn)生和持續(xù)存在均與前額葉皮質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元和5-HT能神經(jīng)元的激活不足有關(guān)，因此使用選擇性5-HT再攝取抑制劑類藥物(SSRIs)如舍曲林治療SCZ的陰性癥狀有其藥理學(xué)基礎(chǔ)[10]。這類藥物均具有選擇性對突觸前膜5-HT再攝取的強(qiáng)效抑制作用，增加突觸間隙的有效5-HT濃度，從而促進(jìn)5-HT神經(jīng)興奮傳導(dǎo)能力，其機(jī)制為阻斷5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)。舍曲林可作為DA阻滯劑發(fā)揮治療精神病性癥狀作用，舍曲林通過阻斷DA轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)，直接抑制DA再攝取提高DA功能，且舍曲林是在所有已知的抗抑郁藥物強(qiáng)效的DA再攝取抑制劑[11]，為SCZ病人帶來顯著的臨床獲益，如精力、動機(jī)及集中注意力和焦慮抑郁情緒等多方面改善從而消除其陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知癥狀；舍曲林還具有結(jié)合σ1受體的獨(dú)特效應(yīng)，該效應(yīng)具有治療抑郁障礙病人的精神病性成分的作用；舍曲林幾乎無心臟毒性和抗膽堿能副作用，甚至具有心臟保護(hù)作用。舍曲林的上述藥理學(xué)特征為其治療SCZ提供理論依據(jù)[12]；舍曲林幾乎無心臟毒性和抗膽堿能副作用。這些藥物特性使得舍曲林可能更適合SCZ的治療。有研究認(rèn)為陰性癥狀與認(rèn)知障礙存在一定的相關(guān)性[13]，認(rèn)知功能的缺陷認(rèn)為與社會功能缺陷關(guān)系密切[14]，因此，減輕陰性癥狀通常意味SCZ病人的認(rèn)知和社會功能得到較好的改善和提高。SCZ病人常伴有焦慮、抑郁等情感癥狀，這與其精神病性癥狀的形成和維持有關(guān)[15-16]。有研究已發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀與幻聽和被迫害妄想增加相關(guān)[17-19]，而焦慮癥狀預(yù)測亞臨床偏執(zhí)和妄想的發(fā)生和持續(xù)[20-22]。因此，使用舍曲林可迅速緩解SCZ病人的抑郁和焦慮等情感癥狀，可能對陽性癥狀緩解也大有益處[23]。據(jù)報(bào)道，SCZ病人陽性癥狀(如幻覺、妄想)的發(fā)生與中樞DA功能亢進(jìn)密切相關(guān)[24]，中樞5-HT濃度升高可能抑制DA活性[25]，有助于減輕SCZ病人的陽性癥狀。已有研究證實(shí)，在抗精神病藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用舍曲林不會惡化SCZ病人的陽性癥狀[23，26]。

非典型抗精神病藥物雖具有較高的5-HT2受體阻斷作用，對陰性癥狀和認(rèn)知缺陷的治療作用理論上應(yīng)優(yōu)于典型抗精神病藥物，但其療效不佳，其毒副作用雖明顯低于典型抗精神病藥物，但在中高劑量長期使用時(shí)常導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命性不良事件的發(fā)生[27]。與其他非典型抗精神病藥物相比，齊拉西酮的藥理學(xué)機(jī)制特性和受體作用特點(diǎn)使其廣泛地適用于急性和慢性SCZ病人的治療[28]，它不僅可有效控制SCZ病人的精神病性癥狀，且具有錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生率低、對血清泌乳素水平影響小的特點(diǎn)[29-30]，對血脂、血糖代謝影響較小，較少引起體重增加，甚至可能導(dǎo)致體重下降的作用[31-32]。盡管存在這些優(yōu)點(diǎn)，但劑量依賴性的QTc間期延長甚至誘發(fā)TdP致死性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)是齊拉西酮治療安全性的主要方面[12-15]，因此限制齊拉西酮的臨床應(yīng)用。QTc間期延長認(rèn)為是藥物誘發(fā)的心律失常指標(biāo)。當(dāng)QTc間期達(dá)到500 ms時(shí)，TdP風(fēng)險(xiǎn)急劇增加，甚至呈指數(shù)增長[33-34]。齊拉西酮治療期間有發(fā)生TdP和猝死的報(bào)道[35-36]。由于QTc間期認(rèn)為是TdP或心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)的唯一指標(biāo)[37]，本研究采用低劑量齊拉西酮聯(lián)合低劑量舍曲林治療SCZ可降低QTc間期顯著延長的幅度。據(jù)報(bào)道，SSRIs與降低心血管疾病病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，因此其心臟安全性顯著[38]。

本研究旨在解決典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物對陰性癥狀、情感和認(rèn)知缺陷療效不佳的問題。大量臨床研究通常使用兩種或更多種具有中高劑量的抗精神病藥物，或使用中高劑量抗精神病藥物聯(lián)合抗抑郁藥物解決這一臨床難題，盡管取得一定的成效，但這些方法通常導(dǎo)致更高的醫(yī)藥成本和更嚴(yán)重的藥物毒副作用[26，39-41]。因此適用性仍存在爭議。本研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的SCZ治療方法相比，低劑量舍曲林聯(lián)用低劑量齊拉西酮保證對陽性癥狀的類似臨床效果，有利于消除陰性癥狀、情感癥狀和認(rèn)知障礙，同時(shí)表現(xiàn)出較低的心臟毒性和更好的病人依從性，該方法用于治療SCZ可能有助于理解疾病的發(fā)生機(jī)制，并有望使眾多病人受益。