鹽酸川芎嗪注射液聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效觀察

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糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是2型糖尿病(T2MD)常見的慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致病人致殘的主要因素[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80%以上T2MD病人存在不同程度的神經(jīng)傳導(dǎo)異常，40%～50%病人出現(xiàn)神經(jīng)損害癥狀，且隨著糖尿病病程延長(zhǎng)，DPN患病率不斷增加，嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量[2]。目前，尚無治療DPN的特效藥物，尋找安全、有效的DPN治療方案是臨床亟待解決的問題。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)治療DPN的療效已得到認(rèn)可，但單純使用NGF療效欠佳[3]。鹽酸川芎嗪注射液是以川芎嗪為主要成分的中藥制劑，具有清除自由基、改善血流動(dòng)力學(xué)等作用，廣泛應(yīng)用于DPN的臨床治療[4]。鹽酸川芎嗪注射液聯(lián)合NGF治療DPN的研究報(bào)道較少。本研究旨在探討鹽酸川芎嗪注射液聯(lián)合NGF治療DPN的臨床療效，以期為臨床提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年5月—2016年5月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院診治的100例DPN病人為研究對(duì)象，DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)2型糖尿病防治指南2013版》[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)；近1個(gè)月內(nèi)未接受DPN相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他疾病引發(fā)的神經(jīng)病變；嚴(yán)重肝腎功能障礙者；合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；對(duì)受試藥物過敏者；妊娠或哺乳期婦女。按隨機(jī)數(shù)字表法將病人分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組50例，男28例，女22例；年齡41歲～79歲(58.2歲±8.6歲)；糖尿病病程2年～21年(9.7年±6.3年)；空腹血糖6.2 mmol/L～29.4 mmol/L(11.2 mmol/L±6.3 mmol/L)。觀察組50例，男27例，女23例；年齡43歲～77歲(57.9歲±9.2歲)；糖尿病病程4年～23年(10.3年±5.8年)；空腹血糖6.3 mmol/L～28.7 mmol/L(10.9 mmol/L±5.8 mmol/L)。兩組臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，病人知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均給予常規(guī)治療，包括飲食控制、胰島素強(qiáng)化治療控制血糖、調(diào)節(jié)血脂和血壓等。對(duì)照組給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(武漢海特生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：S20060051，每支：20 μg)20 μg溶入2 mL注射用生理鹽水，每日1次肌肉注射，連續(xù)治療14 d。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用鹽酸川芎嗪注射液(山西康意制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20057322，每支：40 mg)80 mg加入250 mL生理鹽水注射液中靜脈輸注，每日2次，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 神經(jīng)傳導(dǎo)速度 分別于治療前后采用肌電圖儀檢測(cè)病人右側(cè)腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的感覺傳導(dǎo)速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)。操作均由同一經(jīng)專業(yè)培訓(xùn)的研究人員進(jìn)行。

1.3.2 臨床癥狀[6-7]分別于治療前后，采用多倫多臨床神經(jīng)病變(Toronto Clinical Scoring System，TCSS)評(píng)分及神經(jīng)病變主觀癥狀問卷(Total Symptoms Score，TSS)評(píng)分評(píng)價(jià)病人臨床癥狀。TCSS評(píng)分包括感覺功能、神經(jīng)癥狀及神經(jīng)反射3個(gè)維度，總分越高代表神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重。TSS評(píng)分包括麻木、刺痛、燒灼感及感覺異常4個(gè)維度，總分越高代表神經(jīng)病變?cè)絿?yán)重。

1.3.3 臨床療效評(píng)價(jià) 顯效：臨床癥狀、體征基本消失，腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的SNCV、MNCV基本恢復(fù)，或較治療前增加≥5 m/s；有效：臨床癥狀、體征明顯改善，腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的SNCV、MNCV明顯改善，但較治療前增加<5 m/s；無效：臨床癥狀、體征較治療前無改善，甚至惡化[8]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療前，觀察組和對(duì)照組SNCV、MNCV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組SNCV、MNCV顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(±s) m/s

2.2 兩組治療前后TCSS、TSS評(píng)分比較 治療前，觀察組和對(duì)照組TCSS、TSS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組TCSS、TSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 治療后觀察組治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組治療前后TCSS、TSS評(píng)分比較(±s) 分

表3 兩組臨床療效比較 例(%)

3 討 論

DPN是以神經(jīng)纖維階段性髓鞘脫失及軸索再生能力受損為主要病理特征，病變累及感覺神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)及自主神經(jīng)[9]。DPN的發(fā)生機(jī)制尚未明確，多認(rèn)為與高血糖所致的氧化應(yīng)激有關(guān)，高血糖狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)氧化還原反應(yīng)加劇，O2-和H2O2過量生成，直接氧化損傷脂質(zhì)、DNA及蛋白質(zhì)等，造成神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及功能損傷，誘發(fā)神經(jīng)元能量代謝障礙、軸突變性及神經(jīng)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變[10-11]。因此，糾正機(jī)體過氧化是DPN治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

NGF是從小鼠頜下腺分離純化的一種神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，具有促突觸生長(zhǎng)和營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)元的雙重作用[12]。動(dòng)物研究證實(shí)，補(bǔ)充外源性NGF可改善大鼠脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元、運(yùn)動(dòng)終板和骨骼骨纖維的結(jié)構(gòu)和功能，減輕DPN所致的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷[13]。本研究結(jié)果顯示，單純鼠NGF治療可提高DPN病人腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)SNCV、MNCV(P<0.05)，改善臨床癥狀(P<0.05)，但總體療效較差，治療有效率僅為80.0%(40/50)。可能與NGF無法從根本上糾正機(jī)體過氧化有關(guān)。

川芎嗪是從中藥川芎中提取的活性生物堿，可作用于神經(jīng)系統(tǒng)，并具有多種生物學(xué)活性。鹽酸川芎嗪注射液以川芎嗪為主要成分，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，鹽酸川芎嗪注射液可阻斷氧自由基生成，抑制機(jī)體脂質(zhì)過氧化[14]。盧紹霞[15]研究顯示，在常規(guī)降糖基礎(chǔ)上加用鹽酸川芎嗪注射液治療DPN，可顯著提高臨床療效，提示鹽酸川芎嗪注射液是治療DPN的有效藥物。本研究結(jié)果顯示，采用鹽酸川芎嗪注射液聯(lián)合鼠NGF治療，可顯著改善DPN病人周圍神經(jīng)傳導(dǎo)功能，減輕臨床癥狀，與單純應(yīng)用鼠NGF治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示鹽酸川芎嗪注射液聯(lián)合鼠NGF治療具有協(xié)同作用。鼠NGF營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)同時(shí)采用鹽酸川芎嗪注射液治療可糾正機(jī)體過氧化，減少氧化損傷所致的繼發(fā)性神經(jīng)損害，從而協(xié)同促進(jìn)周圍神經(jīng)修復(fù)與再生。

綜上所述，鹽酸川芎嗪注射液聯(lián)合鼠NGF治療DPN具有協(xié)同作用，可改善神經(jīng)傳導(dǎo)功能，減輕臨床癥狀，提高臨床療效。