《2023年亞太肝病學(xué)會(huì)指南：肝病腹水的管理》摘譯

朱軍源，劉 笑，程雅瑋，王清晨，劉曉晨，主余華，張春清

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院 a.消化內(nèi)科，b.感染性疾病科，濟(jì)南 250021

2023 年5 月，亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）發(fā)布肝病腹水的管理指南［1］，內(nèi)容主要包括肝硬化和慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者腹水、低鈉血癥、肝性胸水和肝腎綜合征的診斷、鑒別診斷及處理。國(guó)際專(zhuān)家小組應(yīng)邀制定本指南，使用兩套德?tīng)柗茊?wèn)卷收集專(zhuān)家意見(jiàn)，然后所有專(zhuān)家通過(guò)線(xiàn)上討論并協(xié)商制定最終的指導(dǎo)意見(jiàn)。本指南中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)評(píng)估參照GRADE分級(jí)的指導(dǎo)原則，將證據(jù)質(zhì)量分為高（A）、中（B）、低或極低（C）三個(gè)水平，將推薦意見(jiàn)分為強(qiáng)推薦（1）和弱推薦（2）兩種。

1 腹水的評(píng)估

推薦意見(jiàn)：

（1）推薦對(duì)所有出現(xiàn)以下情況的患者行診斷性腹腔穿刺術(shù)（A1）：①新發(fā)2～3 級(jí)腹水；②因腹水惡化或肝硬化任一嚴(yán)重并發(fā)癥，包括因ACLF 入院；③臨床懷疑自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）；④臨床懷疑非門(mén)靜脈高壓引起的腹水。

（2）首次出現(xiàn)腹水患者的初步實(shí)驗(yàn)室評(píng)估應(yīng)包括腹水總蛋白、白蛋白、血清腹水白蛋白梯度和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。在復(fù)發(fā)性腹水患者中，應(yīng)常規(guī)檢查中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，其他檢查應(yīng)根據(jù)具體病例而定（A1）。

（3）如懷疑腹水患者存在SBP，應(yīng)于抗生素使用前，抽取至少10 mL腹水注入血培養(yǎng)瓶進(jìn)行腹水培養(yǎng)（A1）。

（4）在結(jié)核高發(fā)地區(qū)，腹水腺苷脫氨酶可用作初步檢測(cè)（C1）。

2 門(mén)靜脈高壓性腹水的管理

2.1 一般管理

推薦意見(jiàn)：

（1）對(duì)于肝硬化腹水的管理，強(qiáng)烈建議戒酒和病因治療（如抗病毒藥物治療慢性病毒性肝炎）（A1）。

（2）腹水患者應(yīng)避免使用非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑和其他腎毒性藥物（B1）。

（3）對(duì)于存在動(dòng)脈高壓或其他心血管指征的患者，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑可謹(jǐn)慎用于1～2級(jí)腹水患者（C2）。

2.2 限制膳食鹽攝入

推薦意見(jiàn)：

（1）對(duì)于肝硬化腹水患者，建議適度限鈉（80～120 mmol/d），相當(dāng)于2～3 g/d 鈉 或5～6.5 g/d 食鹽（NaCl）（B1）。

（2）應(yīng)避免過(guò)度限鈉（＜40 mmol/d），其與熱量攝入減少有關(guān)（B1）。

2.3 利尿劑

推薦意見(jiàn)：

（1）出現(xiàn)3 級(jí)腹水的患者應(yīng)每日聯(lián)合使用螺內(nèi)酯（100 mg）和呋塞米（40 mg）治療（A1）。

（2）對(duì)于首次出現(xiàn)中度腹水的患者，可每日單獨(dú)使用螺內(nèi)酯或聯(lián)合使用螺內(nèi)酯和呋塞米治療（A1）。較低的起始劑量（螺內(nèi)酯50 mg 聯(lián)合或不聯(lián)合呋塞米20 mg）可減少不良反應(yīng)（C2）。

（3）劑量應(yīng)每3天逐漸增加一次，直至腹水得到控制或達(dá)到最大耐受劑量（呋塞米不應(yīng)超過(guò)160 mg，螺內(nèi)酯不應(yīng)超過(guò)400 mg）（A1）。

（4）單獨(dú)使用螺內(nèi)酯治療無(wú)效的患者應(yīng)聯(lián)合使用螺內(nèi)酯和呋塞米（C1）。

（5）單獨(dú)使用螺內(nèi)酯后出現(xiàn)高鉀血癥的患者，應(yīng)聯(lián)合使用螺內(nèi)酯和呋塞米（A1）。

（6）3級(jí)腹水或?qū)蝗追磻?yīng)差的患者，可使用托拉塞米（如可用）代替呋塞米；然而證據(jù)是有限的（C2）。

（7）一旦腹水得到控制，利尿劑應(yīng)逐漸減少至最低劑量（C1）。

（8）如果患者出現(xiàn)以下并發(fā)癥，應(yīng)停用利尿劑（C1）：

①急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）；②血清鈉＜125 mmol/L；③血清鉀＜3 mmol/L 或＞6 mmol/L；④顯性肝性腦??；⑤SBP；⑥肌肉痙攣至失能。

2.4 腹腔穿刺大量放液（large volume paracentesis，LVP）

推薦意見(jiàn)：

（1）LVP是3級(jí)腹水患者的首選治療方法（A1）。

（2）LVP 應(yīng)盡可能在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行，以降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（C2）。

（3）LVP 應(yīng)通過(guò)聯(lián)合輸注白蛋白進(jìn)行容量替代（每放1 000 mL 腹水輸注白蛋白6～8 g）（A1）。白蛋白應(yīng)緩慢輸注，最好輸注至少4 h（C2）。

（4）在LVP 后，利尿劑應(yīng)以盡可能低的劑量繼續(xù)使用，以防止腹水的重新積聚（A1）。

3 自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）

3.1 SBP的診斷評(píng)估

推薦意見(jiàn)：

（1）當(dāng)腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞250/mm3時(shí)，可診斷SBP（B1）。

（2）腹水培養(yǎng)不是診斷SBP 的必要條件，但在指導(dǎo)抗生素治療中是必不可少的。應(yīng)在初次行診斷性穿刺時(shí)獲得（B1）。

（3）可疑SBP 的患者在開(kāi)始抗生素治療前也應(yīng)進(jìn)行血培養(yǎng)（B1）。

（4）存在細(xì)菌性腹水和癥狀提示為SBP 的患者應(yīng)接受抗感染治療（B1）。

（5）無(wú)任何癥狀的細(xì)菌性腹水患者應(yīng)在收到微生物培養(yǎng)報(bào)告時(shí)再次行腹水檢查。如果復(fù)查時(shí)培養(yǎng)持續(xù)陽(yáng)性或腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞250/mm3，患者應(yīng)接受抗感染治療（C1）。

（6）當(dāng)患者的腹水培養(yǎng)出現(xiàn)多種微生物、腹水乳酸脫氫酶濃度高、蛋白濃度高、糖含量低或?qū)χ委煼磻?yīng)差時(shí)，應(yīng)懷疑患者為繼發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（B1）。

3.2 SBP的管理

推薦意見(jiàn)：

（1）經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)在診斷出SBP 后盡快開(kāi)始（B1）。

（2）經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療應(yīng)基于感染是社區(qū)獲得性、醫(yī)療保健相關(guān)性還是院內(nèi)感染，并應(yīng)考慮當(dāng)?shù)乜咕幬锬退帞?shù)據(jù)及感染的嚴(yán)重程度（A1）。

（3）對(duì)于社區(qū)獲得性SBP，第三代頭孢菌素是首選藥物（A1）。然而，多重耐藥菌高發(fā)地區(qū)可能需要使用哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯類(lèi)藥物進(jìn)行治療（B1）。

（4）對(duì)于醫(yī)療保健相關(guān)或院內(nèi)SBP，哌拉西林/他唑巴坦在抗菌藥物耐藥率低的地區(qū)是首選，而碳青霉烯類(lèi)在抗菌藥物耐藥率高的地區(qū)為首選（A1）。

（5）在革蘭陽(yáng)性菌感染高發(fā)地區(qū)，如果耐萬(wàn)古霉素腸球菌發(fā)生率較低，則應(yīng)加用萬(wàn)古霉素。在耐萬(wàn)古霉素腸球菌風(fēng)險(xiǎn)高的地區(qū)應(yīng)加用達(dá)托霉素（A1）。

（6）根據(jù)腹水培養(yǎng)結(jié)果指導(dǎo)抗菌藥物應(yīng)用，并根據(jù)藥敏報(bào)告盡快降級(jí)使用抗菌藥物（B1）。

（7）臨床無(wú)好轉(zhuǎn)或有多重耐藥菌危險(xiǎn)因素的患者，應(yīng)在開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療48 h 后再次行診斷性腹腔穿刺。此外，對(duì)于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線(xiàn)下降小于25%的患者，應(yīng)升級(jí)抗菌藥物治療（C2）。

（8）SBP的抗感染治療時(shí)間應(yīng)至少為5～7 d（C1）。

3.3 SBP患者靜脈輸注白蛋白

推薦意見(jiàn)：

（1）對(duì)于AKI風(fēng)險(xiǎn)高的SBP患者［血清膽紅素＞4 mg/dL（68.4 μmol/L）和/或血清肌酐＞1 mg/dL（88.4 μmol/L）］，推薦靜脈輸注白蛋白（A1）；然而，根據(jù)專(zhuān)家共識(shí)，所有SBP患者均可以考慮使用白蛋白（C2）。

（2）診斷SBP后第1天，在6 h內(nèi)輸注白蛋白，劑量應(yīng)為1.5 g/kg，第3 天劑量應(yīng)為1 g/kg（B1）。盡管證據(jù)有限，但可以使用較低劑量（C1）。

3.4 SBP的預(yù)防

推薦意見(jiàn)：

（1）肝硬化伴靜脈曲張出血患者應(yīng)接受SBP 預(yù)防治療（A1）。靜脈注射頭孢曲松或頭孢噻肟已被廣泛應(yīng)用，但抗菌藥物的選擇應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)啬退帞?shù)據(jù)進(jìn)行指導(dǎo)（C1）。

（2）低腹水蛋白（＜1.5 g/L）的肝硬化患者發(fā)生SBP的風(fēng)險(xiǎn)較高（A1）。其中，存在嚴(yán)重肝?。跜hild-Turcotte-Pugh 評(píng)分≥9 分且血清膽紅素≥3 mg/dL（51.3 μmol/L）］或腎功能不全［血清肌酐≥1.2 mg/dL（106.1 μmol/L）、尿素氮≥25 mg/dL 或血清鈉≤130 mEq/L］的患者，應(yīng)接受抗菌藥物進(jìn)行SBP一級(jí)預(yù)防（C1）。

（3）對(duì)于SBP 治愈后的患者，應(yīng)接受口服諾氟沙星、環(huán)丙沙星或復(fù)方新諾明長(zhǎng)期預(yù)防治療（C1）。

（4）雖然利福昔明作為預(yù)防藥物的證據(jù)較有前景，但將其推薦為SBP 本身的預(yù)防藥物之前，還需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證（C2）。

（5）發(fā)生SBP 并已恢復(fù)的患者應(yīng)考慮行肝移植（B1）。

4 頑固性腹水（refractory ascites，RA）

4.1 定義

推薦意見(jiàn)：

（1）根據(jù)國(guó)際腹水俱樂(lè)部（international club of ascites，ICA）最新的推薦來(lái)定義RA（表1）（C1）。

表1 依據(jù)ICA共識(shí)聲明的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)和利尿劑相關(guān)的并發(fā)癥Table 1 Diagnostic criteria of refractory ascites according to the ICA consensus statement and diuretic-induced complications

4.2 RA的管理

推薦意見(jiàn)：

（1）RA 患者應(yīng)繼續(xù)限制食鹽攝入（5～6.5 g/d），以降低腹水積聚的速度（C1）。

（2）RA 患者應(yīng)停用利尿劑。對(duì)于利尿劑難治性腹水患者，在糾正利尿劑引起的并發(fā)癥后，可以從小劑量開(kāi)始使用利尿劑（C1）。

（3）重復(fù)行LVP是RA的一線(xiàn)治療方法（A1）。

（4）當(dāng)腹腔穿刺放腹水量＞5 L 時(shí)，每放1 L 腹水需同時(shí)輸注6～8 g 白蛋白，以預(yù)防穿刺放液誘發(fā)的循環(huán)功能障礙（A1）。

（5）接受中等容量穿刺放腹水的ACLF患者，每放1 L腹水需同時(shí)輸注6～8 g白蛋白（B1）。

（6）RA 患者可考慮長(zhǎng)期輸注白蛋白；然而，證據(jù)是有限的（C2）。

（7）經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）可考慮作為RA 患者肝移植的過(guò)渡或不適合移植患者的治療選擇（A1）。

（8）TIPS 支架直徑＜10 mm 可降低TIPS 后肝性腦病的發(fā)生率（A1）。

（9）TIPS 術(shù)后應(yīng)繼續(xù)適度限鈉和使用利尿劑，直至腹水消退（B1）。

（10）如果TIPS術(shù)后腹水復(fù)發(fā)，應(yīng)懷疑為支架內(nèi)血栓形成或狹窄（B1）。

（11）所有RA患者均應(yīng)考慮行肝移植（A1）。

（12）米多君可用于RA 患者，可能對(duì)低平均動(dòng)脈壓的患者更有益（B1）。

（13）米多君的起始劑量應(yīng)為5 mg，每日3次，并根據(jù)平均動(dòng)脈壓的升高情況逐步增加劑量（C1）。

（14）由于缺乏數(shù)據(jù)，不推薦門(mén)診使用特利加壓素控制腹水（C1）。

（15）臨床試驗(yàn)中，低劑量托伐普坦可用于RA，以改善腹水控制，并減少標(biāo)準(zhǔn)利尿劑方案相關(guān)的不良事件（B2）。

（16）不適合行TIPS或肝移植的RA患者可能受益于自動(dòng)低流量腹水泵（Alfapump?）的使用。然而，該替代治療方案僅限于有經(jīng)驗(yàn)的中心，并需要監(jiān)測(cè)以預(yù)防感染和腎功能不全等不良事件的發(fā)生（B2）。

5 低鈉血癥

5.1 低鈉血癥患者的評(píng)估

推薦意見(jiàn)：

（1）低鈉血癥（血清Na＜135 mEq/L）與肝硬化患者的發(fā)病率和病死率增加相關(guān)（A1）。

（2）盡管大多數(shù)肝硬化患者有高容量性低鈉血癥，但也應(yīng)評(píng)估低容量性和等容量性低鈉血癥的情況，包括評(píng)估甲狀腺功能和腎上腺功能（B1）。

5.2 高容量性低鈉血癥的處理

推薦意見(jiàn)：

（1）出現(xiàn)中重度或癥狀性低鈉血癥的患者應(yīng)停用利尿劑（C1）。

（2）建議中重度或有癥狀的低鈉血癥患者將自由水限制在＜1 L/d，以防止血清鈉水平進(jìn)一步下降（C1）。

（3）靜脈輸注白蛋白可提高血清鈉水平；然而，缺乏支持其使用的高質(zhì)量證據(jù)（C1）。

（4）抗利尿激素受體拮抗劑的使用僅限于無(wú)腎功能衰竭的高容量性或等容量性低鈉血癥患者（B1）。（5）對(duì)于有癥狀或嚴(yán)重低鈉血癥的患者或計(jì)劃即將行肝移植的患者，可使用高滲鹽水進(jìn)行短期治療（C2）

6 肝性胸水（hepatic hydrothorax，HH）

推薦意見(jiàn)：

（1）HH的一線(xiàn)治療包括限制鈉和應(yīng)用利尿劑（C1）。

（2）新發(fā)胸腔積液、孤立性左側(cè)胸腔積液、無(wú)腹水的胸腔積液或因急性失代償或感染癥狀和體征入院的患者需要行診斷性胸腔穿刺（C1）。

（3）有呼吸窘迫的患者應(yīng)行治療性胸腔穿刺放液（C1）。

（4）對(duì)于不適合TIPS 或肝移植的患者，可根據(jù)具體情況提供隧道式胸膜腔導(dǎo)管留置術(shù)、化學(xué)性胸膜固定術(shù)、電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）或胸膜靜脈分流術(shù)（C2）。

（5）TIPS應(yīng)考慮用于無(wú)其他禁忌證的患者（B1）。

（6）肝移植是難治性HH 患者的首選治療方法（A1）。

7 肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）

7.1 HRS的診斷 ICA根據(jù)表2中的標(biāo)準(zhǔn)定義HRS。根據(jù)腎功能衰竭的速度，HRS 患者最初分為HRS-1 型和HRS-2 型。然而，最近有人提出對(duì)其進(jìn)行細(xì)分（表3），分為急性腎損傷（HRS-AKI）和非急性腎損傷（HRS-NAKI）。HRS-NAKI 進(jìn)一步被分為急性腎臟?。℉RS-AKD）和慢性腎臟?。℉RS-CKD），HRS 患者估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2持續(xù)時(shí)間＜3 個(gè)月，則為HRS-AKD，如果eGFR＜60 mL·min-1·1.73 m-2持續(xù)時(shí)間＞3個(gè)月，則為HRS-CKD（表3）。

表2 根據(jù)ICA共識(shí)聲明的HRS-AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)Table 2 Diagnostic criteria of HRS-AKI according to the ICA consensus statement

表3 HRS的分型Table 3 Classification of HRS

推薦意見(jiàn)：

（1）AKI的診斷是基于48 h內(nèi)血清肌酐升高≥0.3 mg/dL（26.5 μmol/L）或前7天內(nèi)血清肌酐較基線(xiàn)升高≥50%（3個(gè)月內(nèi)最后一次門(mén)診血清肌酐）和/或尿量≤0.5 mL·kg-1·h-1，持續(xù)時(shí)間≥6 h（B1）。

（2）所有患者的AKI 嚴(yán)重程度應(yīng)根據(jù)改編的KDIGO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期（B1）。

（3）一旦診斷為AKI，應(yīng)評(píng)估其原因，并應(yīng)盡快制訂具體措施以防止AKI的進(jìn)展（B1）。

（4）尿液生物標(biāo)志物可能有助于區(qū)分HRS和急性腎小管壞死，但目前這些檢測(cè)僅限于研究中心（B2）。

（5）HRS的診斷應(yīng)基于修訂后的ICA標(biāo)準(zhǔn)（B1）。

7.2 HRS的管理

推薦意見(jiàn)：

（1）處理肝硬化患者AKI 的第一步是停止使用腎毒性藥物（包括利尿劑、β受體阻滯劑等）和擴(kuò)容（B1）。

（2）對(duì)于血清肌酐＞1.5 mg/dL（132.6 μmol/L）的AKI患者，應(yīng)使用白蛋白容量替代（A1）。

（3）對(duì)于血清肌酐＜1.5 mg/dL（132.6 μmol/L）的AKI患者，可根據(jù)具體情況考慮用白蛋白容量替代（C2）。

（4）所有HRS-AKI患者均應(yīng)考慮使用血管收縮劑和靜脈輸注白蛋白治療（A1）。

（5）血管收縮藥物的選擇是靜脈注射特利加壓素，從初始劑量2 mg/d 連續(xù)輸注，最大劑量為12 mg/d，直至AKI逆轉(zhuǎn)（或最長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間14 d）。也可以使用單次間斷給藥，但會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)（A1）。

（6）在ACLF和HRS-AKI患者中，特利加壓素治療效果優(yōu)于去甲腎上腺素，應(yīng)優(yōu)先使用（B1）。

（7）非ACLF患者，去甲腎上腺素與特利加壓素等效。然而，前者的使用需要中心靜脈置管及ICU監(jiān)測(cè)（C）。

（8）去甲腎上腺素可用于不耐受或不適合特利加壓素治療的患者（B1）。

（9）米多君和奧曲肽聯(lián)合用藥的療效低于特利加壓素和去甲腎上腺素。應(yīng)在其他療法不可用時(shí)使用（B1）。

（10）復(fù)發(fā)的HRS患者可使用血管收縮劑治療（B1）。

（11）沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦使用TIPS 治療HRSAKI（C2）。

（12）沒(méi)有足夠的證據(jù)表明AKI 患者應(yīng)早期行腎臟替代療法，應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)證決定是否行腎替代療法（C2）。

（13）肝移植是HRS-AKI患者的首選治療方法（A1）。

8 非選擇性β-受體阻滯劑（non-selective beta-blocker，NSBB）在腹水患者中的應(yīng)用

推薦意見(jiàn)：

（1）頑固性腹水、SBP 或ACLF 不是NSBB 的禁忌證。但是應(yīng)避免使用高劑量NSBB（＞160 mg/d的普萘洛爾或＞80 mg/d的納多洛爾）（B1）。

（2）證明嚴(yán)重循環(huán)功能障礙的患者（收縮壓＜90 mmHg、血清鈉＜130 mEq/L或AKI）應(yīng)停止使用NSBB（B1）。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：朱軍源負(fù)責(zé)文獻(xiàn)翻譯并撰寫(xiě)論文；程雅瑋、劉笑、王清晨、劉曉晨負(fù)責(zé)文獻(xiàn)翻譯；主余華、張春清負(fù)責(zé)指導(dǎo)論文撰寫(xiě)，審校并最后定稿。